Forscher haben herausgefunden, eine molekulare Erklärung für eine langjährige enigma in der viralen Onkologie
Die onkogenen herpesvirus (HHV8 oder KSHV) bewirkt, dass ein Krebs weiß, wie das Kaposi-Sarkom. Ein internationales team von Wissenschaftlern unter der Leitung der Universität Helsinki entdeckt hat, wichtige Faktoren, die Steuern, die Genom-Wartung und Replikation eines virus, das verantwortlich für die lymphatische Gefäß-Krebs.
Kaposi-Sarkom (KS) ist die häufigste Krebsart bei AIDS-Patienten, und es ist oft gesehen, in der sub-Sahara und Mittelmeer Populationen oder nach graft-Transplantation. Kaposi-Sarkom ist vermutlich stammen aus dem Endothel bei immungeschwächten Personen. Diese Krankheit wird durch verursacht ein Virus genannt Kaposi-Sarkom-herpesvirus (KSHV).
KSHV zeigt zwei Modi der Infektion, Latenz und lytische phase, mit den beiden Phasen einen Beitrag zur Tumorentstehung. Die Latenz entspricht der Standard-Modus der Infektion in nahezu allen anfällig Zelltypen. Ganz außergewöhnlich, lymphatischen Endothelzellen (LEC), den vorgeschlagenen KS-Tumorzellen Vorläufer, zeigen Sie eine einzigartige virale Infektion Programm mit spontanen lytischen Genexpression sowie eine hohe intra – und extrazellulären Viruslast.
In der aktuellen Publikation in Cancer Research, einer Zeitschrift der American Association for Cancer Research, einem kooperativen team von Forschern, geführt von Professor Päivi Ojala beschlossen, um eine langjährige Frage: Was ist die molekulare ätiologie der spontanen lytischen phase beobachtet, in KSHV-infizierten primären humanen lymphatischen Endothelzellen (KLECs)?
„Die Forschungsgruppe hat entdeckt, dass zwei zentrale Proteine, die direkt regulieren die expression der gene auf der DNA sind die wichtigsten Faktoren, die Kontrolle des Genom-Wartung und Replikation eines virus, das verantwortlich für die lymphatische Gefäß-Krebs. Diese beiden Faktoren unterstützen die virus-induzierte Tumorentstehung und stellen neue attraktive therapeutische Ziele“, sagt Ojala.
Silvia Gramolelli, eine Akademie von Finnland post-doctoral researcher an der Universität Helsinki untersuchten die Rolle in Kaposi-Sarkom von PROX1, SOX18 und COUPTF2, die drei wichtigsten Transkriptionsfaktoren (TFs) für die Geburt des lymphatischen Gefäßsystem während der Embryonalentwicklung.
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass alle drei wesentlichen Faktoren sind, ausgedrückt in einer Kohorte von KS Tumoren gleichzeitig mit unerwartet Prominente marker der späten lytischen phase, die protein-K8.1.
„Schlüssel-Transkriptionsfaktoren SOX18-und PROX1-Ausdrücke sind von entscheidender Bedeutung für die spontane und produktive lytische KSHV Infektion Programm in LECs, und Ihre expression in Tumoren korreliert mit der lytischen und latenten Marker der Infektion“, sagt Gramolelli.
Dieser Befund dreht sich um das aktuelle dogma, was die KS Tumorzellen überwiegend latent infiziert und zeigt an, dass die lytische Genexpression ist weit häufiger als man bisher dachte.
„Zu unserer überraschung, SOX18 und PROX1 Regeln zwei unterschiedliche und sich Ergänzende Prozesse in der onkogenen virus-Replikationszyklus unabhängig voneinander“, sagt Gramolelli. „Während PROX1 erhöht die virale lytische Genexpression, SOX18 ist involviert in die Aufrechterhaltung einer höheren Anzahl der viralen Genom-Kopien. Außerdem offenbart einen spannenden Einblick in die KSHV-Infektion Programm in Endothelzellen, diese Studie deckt auf, wie das virus mechanistisch entführt PROX1 und SOX18, um sein Genom zu unterstützen, die die eigene Replikation und lytische gene expression.“
Eine Begleit-Studie demonstrieren, PROX1-Verbesserte Produktive Lytische Replikation KSHV der Leitung von Professor Young Kwon Hong (Keck School of Medicine, University of Southern California) erscheint auch als back-to-back-Artikel in Cancer Research.
Eine neue KS-Therapie?
Trotz jahrzehntelanger Forschung, keine standard-Behandlung für die KS etabliert hat. Die klinischen Ergebnisse sind besonders ungünstig, vor allem in Ressource-begrenzten Gemeinschaften.
Die Arbeitsgruppe entdeckte in Zusammenarbeit mit Associate Professor Mathias Francois (Centenary Institute, University of Sydney), die beide eine SOX18 niedermolekularer inhibitor zuvor entwickelt von Francois und das R-enantiomer von einem FDA-zugelassenen beta-blocker, propranolol, zeigte sich eine auffallende Reduktion der intrazellulären und extrazellulären viralen Belastung in vitro.
