Ein neuer Ansatz für targeting Tumoren und verfolgen Ihre Ausbreitung

Die Ausbreitung von bösartigen Zellen vom ursprünglichen tumor auf andere Teile des Körpers, bekannt als Metastase, ist die wichtigste Ursache für Todesfälle durch Krebs weltweit.

Die frühzeitige Erkennung von Tumoren und Metastasen könnte erheblich verbessern den Krebs-überlebensraten. Jedoch, ist die Vorhersage genau, wenn Krebszellen zu brechen Weg von dem ursprünglichen tumor, und wo im Körper Sie bilden neue Läsionen, ist extrem anspruchsvoll.

Es ist daher dringend notwendig, neue Methoden zu entwickeln, um Bild, diagnose und Behandlung von Tumoren, insbesondere frühe Läsionen und Metastasen.

In einem Papier veröffentlichte heute in den Verfahren der National Academy of SciencesForscher am Koch-Institut für Integrative Cancer Research am MIT beschreiben einen neuen Ansatz für targeting Tumoren und Metastasen.

Die bisherigen versuche, den Fokus auf die Tumorzellen selbst haben in der Regel nachweislich erfolglos, wie die Tendenz von Krebszellen zu mutieren, macht Sie unzuverlässig Ziele.

Stattdessen werden die Forscher beschlossen, target umgebenden Strukturen der Zellen, bekannt als die extrazelluläre matrix (ECM), nach Richard Hynes, der Daniel K. Ludwig Professor für Krebsforschung am MIT. Das Forschungsteam enthielt auch Blei-Autor Noor Jailkhani, postdoc in dem Hynes-Labor des Koch Institute for Integrative Cancer Research.

Die extrazelluläre matrix, ein Netzwerk von Proteinen, um sowohl normal und Krebs-Zellen ist ein wichtiger Teil der mikroumgebung von Tumorzellen. Durch die Bereitstellung von Signalen, die für Ihr Wachstum und überleben, die matrix spielt eine wichtige Rolle in Tumorwachstum und-progression.

Wenn die Forscher untersuchten in diesem mikroumgebung, die Sie fanden, bestimmte Proteine, die reichlich vorhanden sind, in Regionen, die umgebenden Tumoren und anderen Krankheiten-sites, aber abwesend vom gesunden Gewebe.

Was mehr ist, im Gegensatz zu den Tumorzellen selbst, die ECM-Proteine nicht mutieren, wie der Krebs fortschreitet, Hynes, sagt. „Targeting der ECM bietet eine bessere Möglichkeit zum Angriff Metastasen als zu versuchen zu verhindern, dass die Tumorzellen sich ausbreiten in den ersten Platz, weil Sie in der Regel schon getan, durch die Zeit, die der patient kommt in die Klinik“, Hynes, sagt.

Die Forscher begann die Entwicklung einer Bibliothek von immun-Reagenzien entwickelt, um gezielt diese ECM-Proteine, basierend auf relativ kleine Antikörper, oder „nanobodies“, abgeleitet von Alpakas. Die Idee war, dass, wenn diese nanobodies eingesetzt werden könnte, in einer Krebs-Patienten, Sie könnte möglicherweise abgebildet werden, offenbaren Tumorzellen‘ Orten, oder sogar liefern Nutzlasten von Drogen.

Die Forscher verwendeten nanobodies von Alpakas, weil Sie kleiner als herkömmliche Antikörper. Speziell, anders als die Antikörper produziert durch das Immunsystem von Menschen und anderen Tieren, die aus zwei „schweren protein-Ketten“ und zwei „leichte Ketten“ – Antikörper aus kameliden wie Alpakas enthalten, die nur zwei Kopien einer einzelnen schweren Kette.

Nanobodies, die aus diesen schwere-Kette-nur-Antikörper umfassen eine einzelne bindende Domäne, die viel kleiner als konventionelle Antikörper, Hynes, sagt.

Auf diese Weise nanobodies sind in der Lage, dringen tiefer in das menschliche Gewebe als herkömmliche Antikörper und können so viel mehr sein schnell gelöscht aus dem Kreislauf nach der Behandlung.

Zu entwickeln, die nanobodies, die Mannschaft, die zuerst geimpft Alpakas, die entweder mit einem cocktail von ECM-Proteinen, oder ECM-angereicherter Präparate aus menschlichen Patienten Proben von Dickdarm-oder Brustkrebs-Metastasen.

Sie dann extrahierten RNA von den Alpakas‘ Blut-Zellen, verstärkt die kodierenden Sequenzen der nanobodies, und generierte Bibliotheken, aus denen Sie isoliert spezifischen anti-ECM-nanobodies.

Sie demonstriert die Wirksamkeit der Technik mit einem nanobody, dass die Ziele einer protein-fragment genannt EIIIB, die weit verbreitet ist in vielen tumor-ECMs.

Wenn Sie injiziert nanobodies befestigt, um Radioisotope in Mäusen mit Krebs, und überflog den Mäusen mit nicht-invasiven PET/CT-Bildgebung, eine standard-Technik klinisch eingesetzt, fanden Sie, dass die Tumoren und Metastasen waren deutlich sichtbar. Auf diese Weise wird die nanobodies könnten verwendet werden, um Bild die beiden Tumoren und Metastasen.

Aber die gleiche Technik könnte auch verwendet werden, um therapeutische Behandlungen, um den tumor oder Metastasen, Hynes, sagt. „Wir koppeln kann fast alles, was wir wollen, die nanobodies, einschließlich Medikamente, Toxine oder höhere Energie-Isotope“, sagt er. „So, die Bildgebung ist ein proof of concept, und es ist sehr nützlich, aber wichtiger ist, was es bringt, ist die Fähigkeit, Ziel-Tumoren mit Therapeutika.“

Die ECM erfährt auch ähnliche protein-Veränderungen als Folge von anderen Krankheiten, einschließlich Herz-Kreislauf, entzündliche und fibrotische Erkrankungen. Als Ergebnis, die gleiche Technik könnte auch verwendet werden zur Behandlung von Menschen mit diesen Krankheiten.

In einer aktuellen collaborative Papier, auch veröffentlicht in der Proceedings of the National Academy of Sciences“, die Forscher gezeigt, die Wirksamkeit der Technik durch den Einsatz von it zu entwickeln, die nanobody-basierten Chimären antigen-rezeptor (CAR) T-Zellen, die mit dem Ziel entwickelt, soliden Tumoren.

CAR-T-Zell-Therapie hat sich bereits als erfolgreich erwiesen bei der Behandlung von Krebserkrankungen des Blutes, aber es war weniger wirksam bei der Behandlung von soliden Tumoren.

Durch die Ausrichtung auf die ECM von Tumorzellen, nanobody-basierten CAR-T-Zellen wurde konzentriert in der mikroumgebung von Tumoren und erfolgreich reduziert Ihr Wachstum.

Diese Arbeit wurde unterstützt durch eine Mazumdar-Shaw Internationalen Onkologie-Stipendium, Stipendien für die Ludwig-Centrum für Molekulare Onkologie Forschung am MIT, der Howard Hughes Medical Institute und ein Stipendium des Department of Defense Breast Cancer Research Programm, und abgebildet auf die Instrumentierung gekauft mit einem Geschenk von John S. ’61 und Cindy Reed.