Ein „druggable“ – Mechanismus, der tau-protein-Pathologie könnte neue Behandlung für einige neurodegenerative Erkrankungen

In einem großen Schritt zu finden, eine effektive Behandlung im Frühstadium neurodegenerativer Erkrankungen, UC Santa Barbara Neurobiologe und Kenneth S. Kosik und Mitarbeiter aufgedeckt zu haben: „druggable“ Mechanismus der pathologischen tau-protein-aggregation. Für die Millionen von Menschen mit einem Risiko für frontotemporale Demenz und eine Vielzahl anderer Bedingungen, einschließlich der Alzheimer -, dieses signal könnte eine Veränderung in Richtung auf erhebliche management der Symptome oder gar Prävention von einigen unserer am meisten verheerenden Krankheiten.

„Wir sind super aufgeregt über diese,“ sagte Kosik, der UCSB Harriman Professor der Neurologie und co-Direktor des campus Neuroscience Research Institute. Es ist zwar viel mehr Arbeit, viel versprechende Anzeichen für diese behandelbar Mechanismus ist die Montage und die Bühne ist für zukünftige Untersuchungen. Im Zuge der jüngsten Eindämmung von klinischen Studien für Aducanumab, ein Medikament, das einmal sah eine viel versprechende Alzheimer-Behandlung, signalisiert diese Entwicklung einen Hoffnungsschimmer dar.

Das team der Papier, „Ein Farnesyl-Transferase-Inhibitor, dass die Ziele Rhes Reduziert der Tau-Pathologie in Mäusen mit Tauopathy,“ wird veröffentlicht in der Zeitschrift Science Translational Medicine.

Tau-protein findet sich vor allem in Neuronen, ist in der Regel eine etwas Harmlose, sehr Lösliches protein, stabilisiert die Mikrotubuli im axon—der Teil des Neurons, führt signal an andere Neuronen.

„Die Leute denken, wie die Beziehungen auf die Gleise halten das Mikrotubuli-tracks zusammen,“ sagte Kosik. Allerdings, wenn lösliche, stabile tau misfolds—manchmal ist das Ergebnis einer mutation des Gens zum Ausdruck, dass es—das daraus resultierende protein wird unlöslich und Wirren, Verkleben die arbeiten im inneren des Neurons als neurofibrilläre Knäuel. In eine von mehreren neurodegenerativen Erkrankungen, verursacht durch tau, frontotemporale Demenz, der Frontallappen und der Temporallappen des Gehirns beeinträchtigt werden, wodurch Probleme mit emotion, Verhalten und Entscheidungsfindung.

„Patienten, die nicht zuerst zeigen sehr viele, wenn keine Speicher-Probleme, die in dieser Bedingung,“ sagte Kosik. „Sie neigen dazu, zeigen mehr psychische Probleme, oft mit treibenden Persönlichkeiten, in denen Sie zeigen unangemessene Verhaltensweisen.“ Andere Formen in dieser Gruppe von Bedingungen beeinflussen die Sprache und die motorischen Fähigkeiten.

Durch die Einnahme von Haut-Zell-Proben von ein paar Menschen, die Hafen-tau-Mutationen und konvertieren Sie Sie in-vitro in Stammzellen und dann in Nervenzellen, die Forscher fanden heraus, dass drei Gene wurden konsequent disregulated in denen mit tau-Mutationen, von denen einer von besonderem Interesse war: RASD2—gen, ausgedrückt vor allem im Gehirn, der gehört in eine Familie, katalysiert Energie erzeugenden Moleküle (Gtpasen) und die intensiv untersucht worden.

Tau-neuron Abbildung. Credit: Kenneth S. Kosik

„Die Menschen hatten schon darüber gesprochen, dieses gen als möglicherweise beteiligt in Huntington, das ist eine andere neurodegenerative Erkrankung,“ sagte Kosik. RASD2 und sein berühmter cousin RAS (Studium stark in der Krebs-Forschung), sind als „druggable,“ Kosik erläutert.

„Es gibt Medikamente oder potenziellen Drogen oder kleine Moleküle, die es gibt, die Auswirkungen auf den Ebenen der gene,“ sagte er.

Aus gescheiterten Krebs-Medikament, um mögliche Demenz-Behandlung

Wenn Sie ein Neurowissenschaftler interessiert, tau-Mutationen und Kuren für die Bedingungen, die Sie schaffen, wissen Sie, Sie in für eine lange Spiel. Die Natur dieser Krankheiten—genetische und neurologische—bedeutet, dass weiterführende Studien müssen sehr kontrolliert und sind oft extrem schwierig und teuer zu kommen, und keine Medikamente, die entwickelt werden müssen, sowohl wirksam als auch verhältnismäßig ungiftig. So war der Fall für Kosik und das Papier der führende Autor, Postdoktorand Israel Hernandez, die haben jahrelang studiert tau-tangles und die protein-kodierende Gene, die dazu beitragen könnten, entgegenzuwirken oder Sie auszugleichen tau fehlfaltung.

Kosik, Hernandez und Ihre Kollegen mit der Kombination aus know-how und Neugier führte Sie zu prüfen, eine GTPase rief Rhes, das kodiert durch das gen RASD2 und ist gezeigt worden, um eine Rolle in der Entwicklung der Huntington-Krankheit. Es war jedoch nicht Rhes die katalytische Aktivität das weckte Ihr Interesse.

„Wir erkannten schnell, dass die offensichtliche Funktion der protein Rhes—seine Enzym-Aktivität—war nicht entscheidend für das, was wir gesucht haben,“ sagte Kosik.

„Was wir am Ende mit Schwerpunkt auf ist die Tatsache, dass dieses protein und alle Mitglieder seiner Familie sind an der Zellmembran in einer sehr interessanten Art und Weise“, fuhr er Fort. Wie seine Vettern in der Ras-Superfamilie, Rhes ist ein signalisierendes protein, tut seine Arbeit auf der Oberfläche der Zelle, wo Kosik erklärt, es ist an der inneren Membran durch eine kleine Kohlenstoff-Kette—eine farnesyl-Gruppe—durch einen Prozess namens farnesylation.

Einen koronalen Abschnitt Mosaik zeigt die lateralen hippocampus und cortex in der rTg4510 transgenen Maus. Hier, mutant tau zeigt die Verwendung von anti-PHF1-Beschriftung (rot) und anti-rhes die Markierung (grün). Credit: Gabriel Luna und Israel Hernandez, Kosik Lab, Neuroscience Research Institute, UC Santa Barbara

„Es gibt ein Enzym farnesyl transferase, nimmt dieses protein Rhes, und legt es auf die Membran, und wir beschlossen, uns auf das konzentrieren, Reaktion,“ sagte Kosik. „Es war ein bisschen von einem Sprung zu gehen in die Richtung.“

Diese Anlage war das Ziel von ein paar Jahrzehnten und Millionen von Dollar für die Krebsforschung unter der Annahme, dass, wenn das protein Ras-Verbindung der Membran der Zelle unterbrochen werden könnte, so würden die Signale, die Ursache ungeregelte Wachstum von Tumorzellen und anderen Krebs-Verhalten.

„Es stellt sich heraus, der Medikamente in dieser Kategorie, genannt farnesyltransferase-Inhibitoren, die getestet wurden, in den Menschen. Sie sind sicher,“ sagte Kosik. „Aber, Sie nicht zu Krebs.“

In Mäuse-Modellen mit frontotemporale Demenz, aber es scheint, dass Sie tun. Und die Ergebnisse sind dramatisch. Die Droge zu verwenden, Lonafarnib, die Forscher behandelten Mäuse, die 10 Wochen waren unberechenbar—im Kreis herum oder völlig apathisch—und 20 Wochen wurden Sie schnüffeln, um Ihren Käfig oder nest bauen und andere normale Maus Verhalten. Scans zeigten die Verhaftung von Gehirn-Gewebe-Schädigung und Entzündung. Die meisten dramatisch: Die einmal-unlöslich neurofibrilläre tangles wurden stark reduziert, und in einigen Bereichen, einschließlich hippocampus—der Speicher, der Teil des Gehirns—waren fast vollständig verschwunden.

„Das Medikament ist sehr interessant,“ sagte Kosik, „Es scheint eine selektive Wirkung auf nur Formen von tau, die anfällig zur Bildung der neurofibrillen.“ Um zu beweisen, wurde das Medikament Ausrichtung der farnsylated protein Rhes schleusten die Wissenschaftler in die Gehirne der anderen Maus-Modellen eine hemmende RNA-gene, die spezifisch unterdrückt die Produktion von Rhes. Und die Ergebnisse vollständig repliziert die Wirkung der Droge.

„Das macht uns zu denken beginnen, obwohl in der Tat das Medikament ist eine Allgemeine farnesyl-transferase-inhibitor, in einer Art, wie es tatsächlich funktioniert, ist, indem es gezielt die farnesylation von Rhes,“ sagte Kosik. „Und, zum Glück, die anderen farnesyl Hemmungen, die es auch tun, sind nicht giftig.“

Die Behandlung mit lonafarnib verhindert Verhaltensmuster wie zwanghaftes Kreisen in Maus-Modellen der frontotemporalen Demenz (rTg4510). Credit: I. Hernandez et al., Science Translational Medicine (2019)

Auf der Schwelle

Die Veröffentlichung dieses Papier stellt einen Meilenstein in der Forscher, die Jahre-langen Bemühungen an Boden gewinnen auf der uphill Kampf ist tauopathic neurodegeneration. Als wenn mörderisch Forschung war nicht genug, entlang der Art, wie er suchen musste, um den Globus zu erhalten, die sign-off von einem team-Mitglied, war buchstäblich bergauf—am Mt. Everest. Hernandez, mittlerweile, feierte die Geburt seines ersten Kindes am Tag das Papier wurde angenommen.

Aber das Rennen ist noch nicht vorbei. Jetzt ist die Bühne für menschliche versuche, mit ein paar freiwillige mit einem Risiko für die Krankheit. Und vielleicht weiter unten an der Straße, das team ist angesichts einer Bevölkerung, die frontotemporale Demenz in Kolumbien, wo Kosik durchgeführt hat ähnliche Untersuchungen in der Alzheimer-Krankheit.

„Wir würden nicht einmal unbedingt eine Wirksamkeitsstudie sofort,“ sagte Kosik. „Wir müssen zunächst zeigen, dass die Droge in das menschliche Gehirn und die Auswirkungen auf das Ziel.“

Aber auch, dass die frühen Stadium kann in der Schwebe, als die Macher von Lonafarnib, die derzeit in Studien für die Droge als Behandlung für progerie, sind zurückhaltend, um Ihre Produkt in neuen Studien, bevor Sie Ihre Zulassungen. Kosik und sein team darüber nachdenken, Ihre Optionen, wie Sie betrachten Sie ein potential lang ersehnte Lösung für eine Gruppe von herzzerreißend—und Geldbeutel-Entleerung—neurodegenerative Erkrankungen.