Forscher verfolgen die molekularen Wurzeln von potenziell tödlichen Herzleiden

Das Herz, die Fähigkeit zu schlagen-in der Regel über eine Lebensdauer beruht auf der Annahme, synchronisiert die Arbeit von Proteinen eingebettet in die Zellen des Herzmuskels.

Wie eine Flotte von molekulare Motoren, an-und ausgeschaltet, diese Proteine verursachen die Zellen des Herzens zu kontrahieren, dann zwingen Sie sich zu entspannen, schlagen nach life-sustaining schlagen.

Jetzt eine Studie führte durch Forscher an der Harvard Medical School, Brigham and Women ‚ s Hospital und der University of Oxford zeigt, dass wenn zu viele Herzen, die molekulare motor-Einheiten angeschaltet werden und zu wenige bleiben aus, der Herzmuskel beginnt zu kontrahieren übermäßig und nicht zu entspannen normalerweise, was zu seiner allmählichen überanstrengung, Verdickung und Misserfolg.

Die Ergebnisse der Arbeit, veröffentlicht Jan. 27 in Umlauf, zeigen, dass dieser Spagat ist ein Mechanismus der Evolution konserviert in Arten zu regulieren die Kontraktion des Herzmuskels durch die Kontrolle der Aktivität von einem protein namens myosin, die wichtigsten kontraktile Proteine des Herzmuskels.

Die Erkenntnisse basieren auf Experimenten mit menschlichen, Maus und Eichhörnchen Herz-Zellen—zeigen auch, dass, wenn dieser Mechanismus geht schief, es setzt eine molekulare Kaskade, führt zu Herzmuskel-über-Anstrengung und gipfelt in der Entwicklung der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM), die häufigste genetische Erkrankung des Herzens und eine führende Ursache für den plötzlichen Herztod bei Jungen Menschen und Athleten.

„Unsere Ergebnisse bieten eine einigende Erklärung für den Herz-Muskel-Pathologie gesehen hypertrophe Kardiomyopathie, führt zu Herz-Muskel-Dysfunktion und schließlich die Ursachen der häufigsten klinischen Manifestationen der Erkrankung,“ sagte senior-Autorin Christine Seidman, professor von Genetik in der Blavatnik-Institut an der Harvard Medical School, Kardiologe am Brigham and Women ‚ s Hospital und ein Howard Hughes Medical Institute Investigator.

Wichtig ist, die Experimente zeigten, dass die Behandlung mit einem experimentellen klein-Molekül Droge, restauriert die balance von myosin-arrangements und normalisiert die Kontraktion und Entspannung der human-und Maus-Herz-Zellen durchgeführt, die beiden häufigsten Genmutationen verantwortlich für fast die Hälfte aller HCM-Fälle weltweit.

Wenn bestätigt sich in weiteren Experimenten, die Ergebnisse können informieren die Gestaltung von Therapien, stoppen Fortschreiten der Krankheit und Komplikationen verhindern.

„Die Korrektur der zugrunde liegende molekulare defekt und der Normalisierung der Funktion der Herzmuskelzellen verwandeln konnte Behandlungsmöglichkeiten, die gegenwärtig beschränkt sich auf Linderung der Symptome und Verhinderung von worst-case-Szenarien, wie zum Beispiel lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und Herzversagen,“ sagte Studie erste Autor Christopher Toepfer, der die Aufgaben als Postdoc in Seidman ‚ s lab und ist nun ein joint-fellow in der Radcliffe-Abteilung von Medizin an der Universität von Oxford.

Einige der derzeit verwendeten Therapien für HCM gehören Medikamente zur Linderung der Symptome, die Chirurgie zu rasieren sich die vergrößerten Herzmuskel oder die implantation von Kardioverter-Defibrillatoren, die Schock das Herz wieder in Rhythmus, wenn die elektrische Aktivität aufhört oder geht drunter und drüber. Keine dieser Therapien-Adresse der zugrunde liegenden Ursache der Erkrankung.

Ungleichgewicht in der KFZ-Flotte

Myosin-Kontraktion initiiert durch cross-linking mit anderen Proteinen zu treiben die Zelle in Bewegung. In der aktuellen Studie, die Forscher verfolgt das Epizentrum der Unfug bis hin zu einem Ungleichgewicht im Verhältnis von myosin-Molekül arrangements inneren Herz-Zellen. Zellen mit HCM-Mutationen hatten zu viele Moleküle bereit, Frühling in Aktion und zu wenig myosin-Moleküle Leerlauf standby, was zu stärkeren Kontraktionen und Arme-Entspannung der Zellen.

Eine frühere Studie durch das gleiche team fand, dass, unter normalen Bedingungen, das Verhältnis zwischen „on“ und „off“ myosin-Moleküle in Maus-Herzen-Zellen um das 2-bis-3. Doch die neue Studie zeigt, dass dieses Verhältnis aus dem Gleichgewicht in die Zellen des Herzens, die Hafen-HCM-Mutationen, die mit unverhältnismäßig mehr Moleküle in aktive versus inaktive Staaten.

In einer ersten Reihe von Experimenten, die Forscher analysierten die Zellen des Herzens, die aus einer Zucht von Eichhörnchen im Winterschlaf, als ein Modell zu reflektieren extremen physiologischen Anforderungen während der normalen Aktivität und Ruhezustand. Zellen gewonnen, vom Eichhörnchen im Winterschlaf, wenn die Herzfrequenz verlangsamt sich auf etwa sechs Schläge pro minute—enthalten sind 10 Prozent mehr „off“ myosin-Moleküle als die Zellen des Herzens der aktiven Eichhörnchen, deren Herzfrequenz-Mittelwerte 340 Schlägen pro minute.

„Wir glauben, dies ist nur ein Beispiel aus der Natur auf elegante Weise der Erhaltung der Herzmuskel Energie, die in Säugetieren während der Ruhezeit und Zeiten mangelnder Ressourcen,“ Toepfer sagte.

Nächste, Forscher bei Herz-Muskel-Zellen von Mäusen beherbergen die beiden häufigsten Gendefekte gesehen in HCM. Wie erwartet, diese Zellen hatten die veränderten Verhältnisse von „on“ und „off“ myosin-Reserven. Die Forscher auch analysiert, myosin Kennzahlen in zwei Arten von menschlichen Herzen Zellen: Stammzellen-abgeleiteten menschlichen Herzzellen im Labor entwickelt, um zu tragen HCM-Mutationen und Zellen gewonnen aus dem ausgeschnittenen Herz-Muskel-Gewebe von Patienten mit HCM. Beide waren out-of-balance-Verhältnisse in Ihrer aktiven und inaktiven myosin-Moleküle.

Weitere Experimente zeigten, dass dieses Ungleichgewicht gestört, die Zellen der “ normalen Kontraktion und Entspannung Zyklus. Zellen beherbergen HCM-Mutationen enthielt zu viele „auf“ myosin-Moleküle und vertraglich stärker, aber entspannt schlecht. Im Prozess zeigte die Studie, dass diese Zellen verschlungen übermäßige Mengen von ATP, dem Kraftstoff der Zellen, die Sie erhält, die Arbeit der einzelnen Zelle in unserem Körper. Und weil Sauerstoff ist notwendig für die ATP-Produktion, die mutierten Zellen auch gefressen, mehr Sauerstoff als normale Zellen, zeigte die Studie. Zur Aufrechterhaltung Ihres Energiebedarfs werden diese Zellen aktiviert, um den Abbau von Zucker-Moleküle und Fettsäuren, was ein Zeichen für einen gestörten Stoffwechsel, so die Forscher.

„Zusammen genommen, unsere Ergebnisse eine übersicht über die molekularen Mechanismen, die Anlass zu der Kardinal Merkmale der Krankheit,“, Seidman sagte. „Sie kann helfen, erklären, wie chronisch überanstrengte Herz Zellen mit hohem Energieverbrauch, die in einem Zustand der metabolische stress kann im Laufe der Zeit, führen zu einer Verdickung des Herzmuskels, die kontrahiert und entspannt ungewöhnlich und wird schließlich anfällig für Herzrhythmusstörungen, Dysfunktion und Versagen.“

Die Wiederherstellung des Gleichgewichts

Die Behandlung von sowohl Maus-und menschlichen Herzen Zellen mit einer experimentellen klein-Molekül Droge wieder die myosin-Verhältnisse auf einem Niveau vergleichbar mit denen in Zellen des Herzens, frei von HCM-Mutationen. Die Behandlung normalisiert Kontraktion und relaxation der Zellen und senkte den Sauerstoffverbrauch auf ein normales Niveau.

Das Medikament, das derzeit in Studien am Menschen wiederhergestellt myosin-Verhältnisse auch in Gewebe, erhalten aus den Herzen von Patienten mit HCM. Die Substanz wird entwickelt, von einem biotech-Unternehmen; zwei von der Firma co-Gründer sind die Autoren der Studie. Die Gesellschaft bietet Unterstützung bei Recherchen für die Studie.

In einem letzten Schritt werden die Forscher untersuchten Patienten Ergebnisse, die aus einer Datenbank mit medizinischen Informationen und die klinischen Verläufe von Patienten mit HCM verursacht durch verschiedene gen-Mutationen. Vergleich Ihrer molekularen Erkenntnissen aus dem Labor gegen Patienten die Ergebnisse, die Wissenschaftler haben beobachtet, dass die Anwesenheit von genetischen Varianten, die verzerrt myosin-Ratio-Werte in die Zellen des Herzens auch Voraus, die schwere der Symptome und die Wahrscheinlichkeit von schlechten Ergebnissen, wie Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz, die unter der Teilmenge von Personen, die trug diese sehr genetische Varianten.

Was dies bedeutet, so die Forscher, ist, dass ärzte, die eine Identifizierung von Patienten mit gen-Varianten, die stören den normalen myosin-arrangements in Ihr Herz, Muskel, besser vorherzusagen, diesen Patienten das Risiko von ungünstigen klinischen Verlauf.