Wenn Neuronen der blues: Hyperaktiven Gehirnzellen können Schuld sein, wenn Antidepressiva nicht funktionieren
Die am häufigsten verschriebenen Antidepressiva, die selektive serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs), heben Sie den Nebel von Depressionen für viele Menschen. Aber für rund ein Drittel der Personen mit einer major Depression, SSRI machen nicht viel Unterschied. Jetzt haben Forscher vom Salk-Institut haben niedergerungen ein möglicher Grund, warum — die Neuronen in mindestens einigen dieser Patienten Gehirne können hyperaktiv in Anwesenheit der Drogen. Die Studie erschien in der Molekularen Psychiatrie am 30. Januar 2019.
„Dies ist ein vielversprechender Schritt in Richtung Verständnis, warum manche Patienten reagieren nicht auf SSRIs und, dass wir uns besser Personalisieren Behandlungen für depression,“ sagt Salk Professor Rusty Gage, die Studie leitende Autor, Präsident des Instituts, und die Vi und Johannes Adler Stuhl für Forschung auf altersbedingter Neurodegenerativer Erkrankung.
Depression betrifft 300 Millionen Menschen weltweit, und mehr als 6 Prozent der US-Bevölkerung-Erfahrungen, eine episode der major Depression (MDD) in einem bestimmten Jahr. MDD wurde im Zusammenhang mit einem Ungleichgewicht im serotonin-Signalisierung, wobei der genaue Mechanismus ist nicht gut verstanden.
Wenn Gehirnzellen signal mit serotonin, die neurotransmitter, freigesetzt wird von einer Zelle, bindet an Rezeptoren auf benachbarten Zellen, und dann transportiert Sie zurück in die erste Zelle. SSRI erhöhen die Konzentration von serotonin verfügbar für die Signalisierung durch die Blockierung der transporter, die normalerweise bewegt serotonin zurück in die Zellen, ein Prozess, bekannt als Wiederaufnahme.
Gage und seine Kollegen am Salk, zusammen mit Kollegen an der Mayo-Klinik, untersucht die Bandbreite der Antworten zu SSRIs 803 Patienten mit MDD. Aus dieser Gruppe wählten Sie drei Patienten erreichten eine komplette remission Ihrer Symptome depression mit SSRIs, sowie drei Patienten mit keine Verbesserung in Ihrer depression nach der Einnahme von SSRIs für acht Wochen. Die Forscher isolierten Hautzellen aus all diesen Patienten und drei gesunden Kontrollpersonen. Sie verwendeten Stammzellen Reprogrammierung von Techniken, um wiederum die Hautzellen in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), und von dort aus in die Neuronen.
„Was ist spannend ist, dass wir schauen direkt auf menschliche Zellen, die Neuronen, sind in der Regel nicht zugänglich ist, an lebenden Patienten,“ sagt Krishna Vadodaria, ein Salk-Mitarbeiter wissenschaftlicher Mitarbeiter und Erster Autor der neuen Papier. „Können wir endlich erschließen Sie sich das Potenzial zu betrachten, die Neuronen, aus Personen, deren Medikamente Geschichte, Genetik und Antwort-profile, die wir kennen.“
Die Forscher untersuchten, wie die Nervenzellen abgeleitet aus jede person reagiert auf erhöhte Niveaus des Serotonins zu werden, imitiert die Wirkung von SSRIs. Wenn serotonin anwesend war, einige Neuronen abgeleitet von SSRI-non-Respondern hatten signifikant höhere Aktivität im Durchschnitt im Vergleich zu den Neuronen von gesunden Menschen oder SSRI-Responder.
Weitere Experimente zeigte das team auf zwei insbesondere serotonin-Rezeptoren (von sieben bekannt, die im menschlichen Gehirn), 5-HT2A und 5-HT7. Wenn diese Rezeptoren blockiert wurden eine Chemische Verbindung, die Neuronen der non-Responder wurden nicht mehr hyperaktiv in der Anwesenheit von serotonin, was darauf hindeutet, dass Medikamente, die auf diese Rezeptoren wirksam sein kann, wechselt zu SSRIs bei einigen Patienten, aber mehr Forschung ist notwendig.
Die Methoden, die in dem neuen Papier kann mehr breiter Ebene angewandt, um andere Untergruppen von Patienten mit depression, sagen die Forscher.
„Ich hoffe, dass dies die Tür öffnet für viele weitere Studien von Menschen, die sich extremen Fällen, wie Sie reagieren auf Behandlungen,“ sagt Vadodaria. „Wiederum, das wird uns helfen zu verstehen, major-depression in der breiten Bevölkerung.“
Andere Forscher auf der Studie waren Apua Paquola, Callie Fredlender, Kelly Hörte, Yalin Deng, Amy Le, Sonia Dave, Lianna Fung, Xinyi Li und Maria Machetto des Salk-Instituts; und Yuan Ji, Michelle Skime, Timothy Nelson, Daniel Hall-Flavin und Richard Weinshilboum von der Mayo-Klinik.
Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden gefördert durch Stipendien der Robert und Mary Jane Engman-Stiftung, Lynn und Edward Streim, die Takeda-Sanford-Konsortium-Allianz grant program, Swiss National Science Foundation (SNF) ausgehenden post-doc fellowship, eine Minnesota-Partnerschaft Auszeichnung für Biotechnologie und Medizinischen Genomics, ein NIH-Mayo-Klinik-KL2 Betreut Career Development Award (NCAT UL1TR000135) und die Familie Gerstner Mayo Career Development Award in der Individualisierten Medizin.
