Roman Autismus-Maus-Modell basiert auf einer epigenetischen gen entwickelt: Maus-Modell bietet einen neuen Weg, um zu testen, mögliche therapeutische Interventionen

Die Ursachen von Autismus-Spektrum-Störung (ass) sind vielfältig und teilweise unbekannt. Aber ohne Zweifel, Sie sind Komplex, vielschichtig und tief nuancierten. In einer Studie, veröffentlicht 17. Januar 2019 in Translational Psychiatry, Forscher an der Universität von Kalifornien, San Diego School of Medicine beschreiben, wie in einem Roman-Maus-Modell, die epigenetische regulation negativ schlägt in eine nachgeschaltete gen speziell an die Entwicklung des Nervensystems und damit verbundenen Verhaltensweisen.

„Wir hatten nur klinische und genetische Hinweise, dass das gen wurde im Zusammenhang mit Autismus. Nun, mit diesem Maus-Modell haben wir direkten kausalen Zusammenhang zwischen diesem gen mit neuronalen, zellulären und molekularen Veränderungen führen zu ASD-like behavior“, sagte senior-Autor Alysson R. Muotri, PhD, professor in der UC San Diego School of Medicine Abteilungen von Kinderheilkunde und Zelluläre und Molekulare Medizin, Direktor der UC-San Diego Stammzell-Programm und ein Mitglied der Sanford Consortium for Regenerative Medicine.

„Dieses Tier-Modell könnte nützlich sein bei der Prüfung mögliche therapeutische alternativen für diese Untergruppe der ASD in Personen. Unsere Pläne umfassen auch die Entwicklung der menschlichen Hirn-organoids abgeleitet von reprogrammierten Zellen von ASD Einzelpersonen.“

Epigenetik bezieht sich auf Veränderungen in Organismen, verursacht durch die änderung der gen-expression eher als Veränderung des genetischen Codes selbst. Epigenetische Kontrolle der chromatin-Struktur-wie die DNA ist effizient verpackt in einem Zellkern — vermittelt viele wichtige zelluläre Prozesse, von der Genexpression, Zellteilung und die neuronale Entwicklung.

„Die Bedeutung der epigenetischen Regulationsmechanismen zunehmend geschätzt im Menschen die Entwicklung des Nervensystems und Entwicklungsstörungen Bedingungen, wie ASD,“ sagte Muotri. „In der Tat, Mutationen in chromatin-Verwandte Gene epigenetische kann die Ursache für verschiedene neurologische Erkrankungen.“

Muotri und Kollegen sahen sich explizit an eine Gruppe von Proteinen, genannt die SET-Domäne, die schreiben Befehlscode für die Histon-Methylierung, ein Prozess der hinzufügen oder entfernen von Proteinen zu erhöhen oder zu verringern, gen-Transkription. Es ist entscheidend für die regulation der Genexpression und die Fähigkeit verschiedener Zellen, um auszudrücken, verschiedene Gene.

SET-Domänen-Proteine vermitteln ein gen namens SETD5, die unerlässlich ist, um die Entwicklung des Nervensystems und wurde kategorisiert, in der klinisch-genetischen Studien, als top-ASD-Risiko-gen, „aber bis jetzt gab es keine kausale Beziehung zwischen SETD5 Verlust der Funktion und änderungen im neurodevelopment,“ sagte Muotri.

In einem Maus-Modell mit haploinsufficiency von SETD5 (nur eine funktionelle Kopie des Gens), die Forscher fanden heraus, dass die kortikale Neuronen angezeigt morphologischen Veränderungen und eingeschränkter Konnektivität. „Als Folge der neuronalen Netze zeigten eine verzögerte Entwicklung in diesen Mäusen im Vergleich zu den Kontrollen“, sagte Muotri.

Die Forscher dann zurückverfolgt werden, welche Gene betroffen waren, die Identifizierung von Entwicklungsstörungen Bahnen, die durch die gezielte SETD5 gen. Sie stellten die Hypothese auf, dass das betroffene gen-expression führen könnten, verändert Verhalten und, in der Tat, beobachtete abnorme Muster der sozialen Interaktion und der „Autismus-kompatibel“ Verhalten in den Mäusen.

Magnet-Resonanz-imaging-Analysen ergaben feinen anatomischen Unterschiede in der Mutante Erwachsenen Gehirn der betroffenen Mäuse. Eine genauere anatomische Untersuchung ergab aberrante kortikalen Laminierung — ein Phänotyp beobachtet, in anderen ASD-Maus-Modellen.

Die Muotri lab hat eine große Sammlung von Zellen tragen unerforscht ASD-Risiko-Gene generiert, die von der Zahn-Fee-Projekt.

Co-Autoren sind: Spencer M. Moore, Jason S. Seidman, Richard Gao, Alex Savchenko, Ty D. Troutman, Yohei Abe, Josh Stender, Sicong Wang und Christopher K. Glass, UC San Diego; Jacob Ellegood, Hospital for Sick Children, Toronto, CA; Daehoon Lee und Hoonkyo Suh, Cleveland-Klinik; Bradley Voytek, UC San Diego und Kavli-Institut für Gehirn und Geist; und Jason P. Lerch, Hospital for Sick Children und University of Toronto.

Offenlegung: Alysson Muotri ist eine co-Gründer und hat eine Kapitalbeteiligung in TISMOO, ein Unternehmen, das für die genetische Analyse mit einem Fokus auf therapeutische Anwendungen angepasst für Autismus-Spektrum-Störungen und anderen neurologischen Erkrankungen, die mit genetischen Ursprünge. Die Bedingungen dieser Vereinbarung wurden überprüft und genehmigt von der University of California San Diego nach seinen Interessenkonflikt Politik.