Genetische variation in einzelnen Gehirnzellen Arten Vorhersagen kann-Borreliose Risiko
Man könnte denken, dass die primäre Ursache der meisten genetisch verknüpften Krankheiten kommt von Mutationen in kodierende DNA—Veränderungen in den kodierenden Regionen des Genoms, die können führen direkt zu Veränderungen in der expression bestimmter Proteine wichtig für einen gesunden Körper. Aber die Mehrheit der menschlichen DNA in nicht-kodierenden DNA—Regionen der DNA, die sich nicht direkt übersetzen in funktionelle Proteine. Diese nicht-kodierenden DNA-Regionen enthalten die funktionalen Elemente, sogenannte Enhancer, die ändern kann, die Wahrscheinlichkeit, dass ein bestimmtes protein hergestellt werden.
Forscher sind nun bestimmte genetische Varianten in einigen dieser nicht-kodierende regulatorische Regionen, genannt Enhancer, bestimmen, ob die Proteine exprimiert werden, in bestimmte Zelltypen im Gehirn und spielt eine Rolle in einer person das Risiko der Entwicklung von psychiatrischen oder neurologischen Erkrankungen.
In einer neuen Studie veröffentlicht November 14, 2019 in der Wissenschaft, ein team von Forschern an der University of California San Diego School of Medicine und der Salk-Institut für Biologische Studien verwendeten gesundes Gewebe isoliert von sechs Patienten zu isolieren, vier verschiedene Arten von Gehirnzellen—den Neuronen, mikroglia, oligodendrozyten und Astrozyten—dann sah genetischen variation im Zusammenhang mit Krankheit in der nicht-kodierenden enhancer-Regionen von jedem Zell-Typ, auf der Suche nach Variationen, die verknüpft werden kann, um das Erkrankungsrisiko.
Mit neuartigen molekularen Techniken, Sie waren in der Lage, weitere Karte, die verbindungen zwischen den enhancer-Regionen und Ihre Ziel-Gene, die Einblicke in die Funktionsweise von Variationen in enhancer-Regionen können Einfluss auf nachgeschaltete gene expression in bestimmten Zelltypen.
„Das Gehirn ist sehr Komplex, mit vielen verschiedenen Zelltypen in unterschiedlichen Regionen des Gehirns“, sagte co-Erstautor Inge Holtman, Ph. D., ein postdoctoral fellow an der UC San Diego School of Medicine Abteilung für Zelluläre und Molekulare Medizin. „Derzeit ist unser Verständnis der regulatorischen Landschaft im Gehirn ist weitgehend unklar. Vergangenheit Forschung hat versucht zu generieren, einen Konsens regulatorischen Landschaft des gesamten Gehirns, aber bis jetzt hatten wir nicht wirklich wissen, was es sah aus wie in den einzelnen Zelltypen. Diese Arbeit gibt uns ein viel besseres Verständnis, wie Gene reguliert wird, welche Potenzmittel gibt es und welche Verstärker sind Schleife zurück zu bestimmten Genen und beeinflussen deren expression in bestimmten Zelltypen im Gehirn.“
Die Ergebnisse zeigten, dass, während viele Gene, die in vielen verschiedenen Zelltypen, die enhancer-Regionen unterscheiden sich zwischen den Zellen—und Erkrankungsrisiko Häufig mit spezifischen enhancer-Regionen in bestimmten Zelltypen.
„Die Fokussierung auf die genetische variation im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit (AD), zeigen wir, bevorzugte Anreicherung der Erkrankung, Risiko-Varianten im Potenzmittel, die selektiv aktiv in der mikroglia, die wichtigsten Immunzellen im Gehirn,“ sagte senior-Autor Christopher-Glas, MD, Ph. D., professor der zellulären und molekularen Medizin und professor der Medizin bei UC San Diego School of Medicine. „Diese Erkenntnis wesentlich erweitert Vorherige Studien, die mikroglia zu late-onset Alzheimer-Krankheit.“
Darüber hinaus Identifizierung von genetischen Risiko-Varianten, die Forscher überprüft Ihre Ergebnisse mit pluripotenten menschlichen Stammzellen. Durch die Ausrichtung auf eine bestimmte enhancer-region in der Nähe von BIN1, ein gen, das zuvor im Zusammenhang mit der AD, fanden Sie, dass das löschen, die enhancer-region führte zu einer dramatischen Reduktion in der expression von BIN1 in mikroglia, nicht aber in Neuronen oder Astrozyten, die angibt, dass dieser BIN1-Risiko-Allel liegt in einer mikroglia-spezifische enhancer-region.
„Es ist oft schwer zu wissen, in welchem Zelltyp bestimmte Gene sind wichtig, weil Sie ausgedrückt sind in allen Zelltypen im Gehirn“, sagte co-Erstautor Nicole Coufal, MD, Ph. D., adjunct assistant professor für Pädiatrie, UC San Diego School of Medicine. „Bei der Alzheimer-Krankheit, die bisher angenommen wurde, dass BIN1 am wichtigsten war in Neuronen, aber diese Studie zeigt, dass es kann tatsächlich mehr wichtig zu verstehen, die Rolle der BIN1 in mikroglia.“
Forscher sagen, Ihre Erkenntnisse helfen, zukünftige Studien zur Untersuchung der genetischen Risiko-Varianten in vielen anderen neurologischen Bedingungen. „In der unmittelbaren Zukunft, diese Arbeit gibt neue Ziele, und sagt uns, welche Zellen für die Studie“, sagte co-Erstautor Alexi Nott, Ph. D., assistant project scientist am Department of Cellular and Molecular Medicine an der UC San Diego School of Medicine und ein Mitglied der Glass‘ lab. „Vorwärts, unsere Datensätze verwendet werden können, die von anderen interessierten, die sich im Studium viele verschiedene Erkrankungen des Gehirns.“
Nott sagte das Forschungsteam plant, auch weiterhin mit dem Ansatz, um noch mehr Ziele der Untersuchung. „Da wir untersuchten gesunden Gewebe, wir können fehlen einige der regulatorischen Regionen, die wichtig bei der Krankheit zusammenhängen. Es kann sein, dass einige dieser Elemente sind nur verändert in der Krankheit zusammenhängen. Wir wollen auch Blick auf weitere Zelltypen. Aber diese Arbeit ist ein großartiger Ausgangspunkt für die Förderung unser Verständnis von, wie diese Zell-spezifische regulatorische Regionen, die möglicherweise wichtig für das Verständnis von Krankheit-Risiko.“
Glas sagte der Studie vertreten eine komplexe, riesige Teamleistung, mit Beiträgen von verschiedenen Wissenschaftlern. „Dieser Durchbruch konnte nicht erzielt worden ohne die Anwendung einer Kombination von multidisziplinärer Ansätze und kooperative Wechselwirkungen, bei denen die Hirnforscher, Immunologen, Stammzell-Biologen, Genetiker, genomischen Wissenschaftlern und Neurochirurgen an der UC San Diego, Salk Institute und Rady Children ’s Hospital“, sagte er.
