Fortschritte in der Entschlüsselung der Rätsel der Genomik der Parkinson-Krankheit

Der International Parkinson Disease Genomics Consortium (IPDGC) hat nun schon seit zehn Jahren besteht. In einem Artikel, veröffentlicht in der Zeitschrift der Parkinson-Krankheit das Konsortium Bewertungen der Fortschritte im Laufe des vergangenen Jahrzehnts in die Genomik der Parkinson-Krankheit (PD) und Verwandte Erkrankungen wie der Lewy-body-Erkrankungen, progressive supranukleäre Lähmung und multiple system Atrophie und blickt Voraus auf seine zukünftige Ausrichtung und Schwerpunkte in der Forschung.

Da PD wurde zuerst definiert, es wurde vermutet, dass es eine genetische Komponente. Im Juni 2009, eine kleine Gruppe von Ermittlern getroffen, um die Diskussion einer möglichen Forschungs-Allianz konzentriert sich auf die Genetik von PD. Das Ergebnis war die Schaffung des IPDGC, eine Gruppe konzentrierte sich auf eine gemeinsame genetische Forschung, ermöglicht durch Vertrauen, Austausch, „und so wenig Papierkram wie möglich.“ Dieser Artikel fasst die Bemühungen der IPDGC Datum und setzt diese in den Kontext von einem Jahrzehnt der Fortschritte in der PD-Genomik. Es behandelt auch die künftige Ausrichtung der IPDGC und seine erklärten Prioritäten für das nächste Jahrzehnt.

„Die IPDGC entstand aus der Erkenntnis, dass keine einzelne Ermittler liefern könnte, die auf das Versprechen der moderne Humangenetik in isolation“, erklärt der Erstautor Andrew Singleton, Ph. D., Labor für Neurogenetik, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA. „Wir haben erkannt, dass wirklich nutzen Sie die unglaublichen Gewinne in der genetischen Technologien, die in den PD-Raum, im Maßstab, würde einen sehr kooperativen Ansatz. Diese Vorstellung brachte eine kleine Gruppe von PD-Genetiker zusammen mit dem gemeinsamen Ziel, der Aufbau einer effizienten, transparenten und funktionalen Zusammenarbeit.“

Seit seiner Gründung, die IPDGC deutlich gewachsen, jetzt inklusive mehr als 100 Wissenschaftler aus der ganzen Welt treffen sich mindestens einmal im Jahr. Der Fokus hat auch erweitert, um die klinische und funktionelle Untersuchung des PD an der Waage. In jüngster Zeit, die IPDGC initiierte großen Forschungs-Bemühungen in Ostasien und Afrika und hat priorisiert Kooperationen mit den Laufenden umfangreichen Bemühungen in Indien und Südamerika.

„Die koordinierte Analyse der genome-wide association (GWA) Daten war vielleicht der erste Erfolg für IPDGC und hat weiterhin eine tragende Säule unserer Arbeit“, sagte Dr. Singleton. Diese Arbeit ist zentriert auf die verfügbaren Genom-weiten SNP-Genotypisierung von IPDGC Mitglieder “ Fall-und Kontroll-Kohorten aus den USA, Kanada, England, Wales, Den Niederlanden, Frankreich, Deutschland, Italien, Spanien, österreich, Finnland, Norwegen, Estland und Australien. Diese Studien haben die beteiligten die Zusammenarbeit innerhalb IPDGC und mit Gruppen aus der Industrie, darunter Genentech und 23andMe. Die Quelle der Vielfalt und Größe dieser Probe der Serie deutlich gewachsen, von den ersten Bemühungen, die zentriert auf rund 1.500 Fällen und eine ähnliche Anzahl der Kontrollen, zu der letzten Anstrengung, die enthalten dichten Genotypisierung in mehr als 50.000 Fällen und proxy-Fälle, und rund 1,4 Millionen steuert. Wie bei anderen Erkrankungen, wie sample-Größe gewachsen ist, so hat die macht und die Anzahl der loci detektiert. Derzeit gibt es etwa 90 bekannten Risiko-Varianten für PD.

Die Zusammenarbeit zwischen IPDGC Mitglieder gefördert hat wissen, einschließlich:

  • Entdeckung, dass Gehirn-Gewebe in der Regel, und nigral Neuronen spezifisch, sind entscheidend für den Krankheitsverlauf, kontrastierenden ganz auffallend zu dem, was beobachtet wurde in der Alzheimer-Krankheit, in der Zellen des Immunsystems, sind ein wichtiger Effektor von genetischen Risiko.
  • Anwendung der Erblichkeit Einschätzung Methoden wie Genome-wide Complex Trait Analysis (GCTA) und Linkage-Disequilibrium-Score-Regression (LDSC), was darauf hindeutet, dass 16-36%, so ist die Haftung von Krankheit getrieben durch das gemeinsame genetische Variabilität.
  • Mit dem großen IPDGC genetische Datensätze (derzeit über 20.000 Fällen und 20.000 Kontrollen) als basis, mehrere erweiterte Analysen durchgeführt werden können, um vorherzusagen, Krankheit, weisen weitere „Funktion“ oder Biologie zu GWAS-loci und Identifizierung potenzieller krankheitsrelevanter Signalwege.
  • Identifizierung neuer Gene oder Signalwege im Zusammenhang mit PD wie VPS13C Mutationen als Ursache von young-onset PD.
  • Schaffung von Ressourcen, einschließlich der Entwicklung Genotypisierung array und leicht durchsuchbaren Seiten.
  • Die Bereitstellung der Forschungs-community mit einfachem Zugang Ergebnis-Zusammenfassungen, die sind brauchbar und verständlich zu grundlegenden Forscher. Derzeit in der Entwicklung sind die IPDGC Sequenzierung browser und die IPDGC GWAS-browser.

Die zukünftigen Herausforderungen des Konsortiums identifiziert hat, zählen die Erweiterung der bekannten genetischen Architektur; Genetik in diversen ancestries; erweiterte Kohorte Gebäude; und die Schaffung von PD Ressourcen für die Forschung.

Die Bedeutung der Dissektion der genetischen Risiko in nicht-europäischen Vorfahren-Populationen geführt hat das Konsortium investieren mehr in den Aufbau der Forschung in den unterrepräsentierten Gruppen. Mit Unterstützung der Michael-J.-Fox-Stiftung für Parkinson-Forschung, die IPDGC initiierte groß angelegte Bemühungen in Süd-Ost-Asien und China und in ganz Afrika. Es arbeitet auch eng mit den Sammlungen in Indien zentriert, LUX-RIESEN und GROß-PD.

„Der Bereich der PD Genetik ist eine, die hat sich dramatisch verändert in den letzten zehn Jahren“, kommentierte Dr. Singleton. „Es hat ein exponentielles Wachstum in unserer Wertschätzung für die genetische Architektur der Krankheit und ein besseres Verständnis von, wie gehen Sie mit genetischen Verfolgung von PD.