Die Untersuchung der Funktion des Leber-Krebs-Gene in der mini-Organe

Forscher vom Hubrecht-Institut und der Radboud-Universität entwickelt haben, die ein menschliches Modell, die Sie verwenden organoids, oder mini-Organe, die zur Untersuchung der Funktion spezifischer Gene, die mutiert sind, die in der Leber Krebs. Mit dieser Methode, Sie haben herausgefunden, dass Mutationen im BAP1 gen Häufig mutiert in der Leber Krebs, ändert sich das Verhalten der Zellen, die Sie eher als aufdringlich. Ihre Ergebnisse wurden veröffentlicht in der Fachzeitschrift Cell Stem Cell auf den 23.Mai.

Organoids sind mini-Organe, die angebaut werden können, im Labor aus einem sehr kleinen Stück Gewebe abgeleitet aus einer Vielzahl von Organen. Sie wurden in der Krebsforschung eingesetzt wird für ein paar Jahre, vor allem durch den Vergleich organoids abgeleitet von gesunden Organen, zu denen abgeleitet von Tumoren. Dieser Ansatz ist jedoch nicht geeignet, zu untersuchen, die Funktion und die Rolle von spezifischen Genen, die bereits bekannt sind, mutiert in der Krebstherapie. Um zu erfahren Sie mehr über die tumor-Entstehung, gab es eine Notwendigkeit für ein sauberes Modell, in dem organoids mit und ohne solche Mutationen verglichen werden können.

Neues Modell

Die Forscher entwickelten ein neues Modell, in dem die organoids von der gesunden menschlichen Leber genetisch verändert, mit molekularen Scheren genannt CRISPR/Cas9, die Untersuchung der Funktion der genetischen Veränderung im tumor formation. Die Untersuchung der Funktion von solchen Mutationen in tumor-Bildung ist besonders wichtig bei Krebs der Leber, da es eine sehr heterogene Art von Krebs—eine Vielzahl von Mutationen in verschiedenen Genen gefunden, die in verschiedenen Patienten“, sagt Benedetta Artegiani, einer der Forscher. Bis jetzt ist die Funktion vieler dieser Gene in der tumor-Entwicklung hat, blieb unbekannt. Das neu entwickelte Modell ist daher ein wertvolles Werkzeug, um die Funktion von spezifischen Genen in der Leber der Entstehung von Krebs.

BAP1

Das Modell wurde genutzt, um Aufschluss über die Funktion des BAP1, ein gen, das mutiert ist, in etwa 15 bis 20 Prozent der Leberkrebs-Patienten und deren spezifische Rolle bei der Leber-tumor-Entwicklung hat bisher unbekannt geblieben. Die Forscher fanden heraus, dass organoids in die BAP1 war, mutierte hatten sehr unterschiedliche Eigenschaften im Vergleich zu den gesunden organoids: Sie sich in Feste Massen, wuchsen schneller, wurden mehr beweglich und verschmolzen mit anderen organoids. Diese Beobachtungen ähneln den Eigenschaften von ein invasiver bösartiger tumor.

Darüber hinaus sind diese Veränderungen in organoid Morphologie und Verhalten kann Umgekehrt werden, durch hinzufügen von normalen BAP1, um die organoids. Darüber hinaus konnten die Forscher organoids mit Mutationen in vier Genen, die oft mutierte in der Leber Krebs und organoids, in denen eine mutation im BAP1 Hinzugefügt wurde. Sie fanden, dass, während die organoids, in dem die vier gemeinsamen Leber-Krebs-Gene wurden mutiert nur gebildet gutartigen Adenom wenn Sie transplantiert in Mäuse, die organoids in die BAP1 war auch mutierte gebildet malignen Tumoren—der so genannte cholangiokarzinom.

Der Wahl des richtigen Modells

Durch die Kombination verschiedener Ansätze—Mikroskopie, time-lapse-imaging-und „multi-omics“ (RNA -, DNA-und protein-basierten) Techniken—die Forscher Gruben sich in die Mechanismen, durch die eine mutation im BAP1 beeinflussen können tumor-Entwicklung. Sie fanden heraus, dass mutierend BAP1 Veränderungen, welche Gene sind aktiv in die organoids, und dass diese Veränderungen in der gen-Aktivität rückgängig gemacht werden kann. „Diese Veränderungen können abhängig von der Art der Zelle, in der BAP1 mutiert ist“, sagt Artegiani, „was vielleicht erklärt, warum Sie die zuvor beschriebenen Funktionen des BAP1 unterscheiden zwischen verschiedenen Arten von Zellen. Dies unterstreicht die Bedeutung der Analyse der genfunktion in einem relevanten Modell, abgeleitet von dem organ und der Organismus von Interesse.“