TET-Proteine regulieren Faktoren, die essentiell für die normale antikörperproduktion

Eine Familie von Krebs unterdrückende Proteine, bekannt als die TET-Proteine regulieren die Aktivität von Genen über deren Einfluss auf die chromosomale Architektur. Aber bis jetzt war es nicht ganz klar ist, wie Gene aktiviert wurden, die durch die TET-Proteine, um sicherzustellen, dass die Zellen führen Ihre normalen Funktionen effizienter.

Das team der La Jolla Institut für Immunologie investigator Anjana Rao, Ph. D, – Adressen, die Frage in der 26. April 2019, Ausgabe des journal der Wissenschaft der Immunologie. Sie berichten, dass die genetische deletion oder mutation von TET2 und TET3 in Maus-B-Zellen damps down der generation der funktionalen IgG-Antikörper, die Verringerung der Wirksamkeit der Immunreaktion.

Darüber hinaus erkennen Sie ein B-Zell-gene, wird abweichend zum schweigen gebracht, in der Abwesenheit von TET2 und TET3, hervorheben, wie kritisch „epigenetische“ Steuerung der Genexpression ist für gesunde immun-Zell-Funktion und deutete an, warum die TET-Verlust fördert die onkogenese.

DNA kann Locker oder eng gewickelten enge wickeln schweigen Gene in sich vergrabenen chromosomale Wendungen, während die gen-expression verläuft wie die Spulen entspannen und die DNA wird mehr zugänglich. Dieser Prozess wird beeinflusst durch die TET-Proteine, die zu ändern die Chemische Struktur der DNA durch die Veränderung eine methyl-Gruppe angehängt, C, eine der vier DNA-Basen A, C, T und G. Diese so genannte „epigenetische regulation“, durch die Veränderung der DNA-Zugänglichkeit oder der Struktur ist eine wichtige Strategie, die Zellen verwenden, um die Schalter, die Gene an-und ausschalten.

„Früher wussten die Menschen, dass die TET-Proteine waren beteiligt bei der Unterdrückung von Krebs,“ sagt Studien-co-Autor Chan-Wang, Jerry Lio, Ph. D., der die Studie der beiden co-erstautoren. „Aber es war schwierig, um herauszuarbeiten, was die normale Funktion von TET-Genen war, weil die Mäuse entwickelten Krebs so schnell, wenn wir Sie gelöscht.“

Die neue Studie umgeht dieses Problem durch die Verwendung einer alternativen „conditional knock-out“ – Strategie, in denen Experimentatoren gelöscht TET2 und TET3 in Reifen B-Zellen zu einem Zeitpunkt Ihrer Wahl in der experimentellen Mäuse. Fünf Tage später, Sie entfernt den Maus-B-Zellen und durchgeführt, eine Reihe von molekularen tests zu vergleichen, die Ihre Tätigkeit mit B-Zellen aus normalen Mäusen, in denen TET2 und TET3 intakt geblieben.

Ein entscheidender Unterschied war, dass, wenn stimuliert durch eine experimentelle Erreger mutierten B-Zellen, fehlte TET2 und TET3 produziert eine überfülle von einer Klasse der IgM-Antikörper namens, in der Erwägung, dass die normale Steuerung B-Zellen aufgewühlt wirksamer Antikörper klassifiziert als IgG oder „gamma-globulin“.

„Antikörper kommen in verschiedenen ‚Geschmacksrichtungen'“, erklärt Vipul Shukla, Ph. D., die Studie der andere co-erste Autor. „Die standard-Geschmack (IgM) hat einen schlechten job der Aktivierung anderer Immunzellen. Also einmal eine normale B-Zelle auf einen Krankheitserreger, versucht es zu konvertieren IgM-Antikörpern, um eine weitere vorteilhafte Geschmack zu montieren, eine effektive Immunantwort.“

Dass „nützliche“ Geschmack “ bekannt Immunologen wie IgG, stellt ~75% aller Antikörper fanden im normalen menschlichen serum und ist, was Sie erhalten, wenn Sie jemals bekam eine Immunität-Steigerung der gamma-globulin-shot.

Gesunde B-Zellen haben kein problem Umwandlung von IgM zu IgG mit einem angeborenen gen-editing-trick namens „class switching“, in dem protein-Werkzeuge snip aus IgM-spezifische Regionen eines DNA-Strangs und fügen Sie im Analog-IgG-DNA-Sequenzen. Das Manöver schafft rekombinierte Gene, express-IgG-Antikörper, die im Gegensatz zu IgM, die in der Lage sind, neutralisieren Krankheitserreger, helfen anderen Zellen erkennen Eindringlinge (einschließlich Krebszellen) und der Aufrechterhaltung eines Organismus.

Und das ist, wo TET. Rao ‚ s group hat festgestellt, dass die mutierten B-Zellen fehlt, TET2 und TET3 kippen Sie diesen Schalter nur schlecht und stattdessen stecken bleiben machen IgM-Antikörper, weil Sie nicht über die nötige DNA-Spleißen-tool. Insbesondere mutierten Zellen fehlt, TET2 und TET3 machen Sie nicht genug von einem protein namens HILFE, die tatsächlich führt die IgM-zu IgG-Spleißen trick, einfach weil TET2 und TET3 nicht verfügbar waren, demethylate und damit Verbesserung der Ausdruck der BEIHILFE-gen. In mutierten Zellen fehlt, TET2 und TET3, HILFE gen wahrscheinlich bleibt methyliert, unzugänglich und schweigsam, so dass IgM-Antikörper überwiegen.

Ein Unvermögen, den Klassenwechsel hat klinische Konsequenzen: Patienten, die Erben Mutationen im AID-gen (die in den Menschen genannt wird, AICDA) leiden, eine Immunschwäche namens hyper-IgM-Syndrom, bei dem Ihre B-Zellen können nicht die normale Umwandlung von IgM-zu IgG-Antikörpern. Diese Personen anfälliger sind für schwere Infektionen und Maligne Erkrankungen.

TET-Gene wurden bisher noch nicht einbezogen in hyper-IgM-Syndrom. Aber die Offenbarung, dass der AID-gen ist ein TET-Ziel macht unbestreitbar immunologischen Sinne zu Lio in diesem Zusammenhang. „TET2 ist das am häufigsten mutierte gen im Blut Krebsarten wie diffuses großzelliges B-Zell-Lymphomen, was darauf schließen lässt, dass es hemmt das Fortschreiten in normalen B-Zellen“, sagt er. „Noch wichtiger ist, die volle Aktivität der TET-Proteine benötigt vitamin C. Unsere Studie kann erklären, wie eine gesunde Ernährung verbessern unser Immunsystem.“