Neues Modell des GI-Trakts konnte speed Droge der Entwicklung

MIT-Ingenieure haben entwickelt ein Weg zur Beschleunigung der Entwicklung neuer Medikamente durch die schnelle testen, wie gut Sie im Dünndarm aufgenommen. Dieser Ansatz könnte auch verwendet werden, um neue Wege zur Verbesserung der absorption von vorhandenen Drogen, so dass Sie oral eingenommen werden können.

Die Entwicklung von Medikamenten, die leicht absorbiert aus dem Magen-Darm-Trakt ist eine Besondere Herausforderung für die Behandlung von vernachlässigten tropischen Krankheiten, Tuberkulose und malaria, sagt Giovanni Traverso, ein Assistent professor für Maschinenbau am MIT und ein Gastroenterologe am Brigham and Women ‚ s Hospital.

„Viele der Medikamente, die entwickelt werden, die heute für vernachlässigte Tropische Krankheiten sind unlöslich und schlecht durchlässig,“ Traverso sagt. „Wir können potenziell identifizieren, bessere Formulierungen sehr viel schneller mit diesem neuen system.“

Mit Ihrer neuen Methode, basierend auf Schwein darmgewebe, gewachsen im Labor, die Forscher testen können Tausende von verschiedenen Versionen eines Medikaments in nur Stunden. In einem Papier erscheinen heute in der Natur Biomedizinische Technik, verwendeten die Forscher dieses Ansatzes zu identifizieren, die eine Formulierung des Hormons oxytocin, können sich im Blut in Konzentrationen about10-mal höher als normale oxytocin.

Traverso und Robert Langer, die David H. Koch Instituts-Professor am MIT und Mitglied des Koch Institute for Integrative Cancer Research, sind die leitenden Autoren des Papiers. Der führende Autor ist der ehemalige MIT-postdoc Thomas von Erlach.

Ein besseres Modell

Medikamente, die eingenommen werden durch den Mund aufgenommen werden vor allem im Dünndarm. Die meisten klein-Molekül Drogen sind leicht vom Darm aufgenommen, aber einige lösen sich nicht so gut, weil Sie sind hydrophob. Medikamenten-Entwicklern überwinden kann, dass in gewissem Umfang durch das hinzufügen von verbindungen, die sogenannten Hilfsstoffe, die zur Stabilisierung der Medikamente und kann machen Sie weniger hydrophob.

Jedoch, bestimmte Drogen nicht aufgenommen werden, obwohl Sie völlig aufgelöst in den Darm. Diese Medikamente sind nicht in der Lage zu bekommen Vergangenheit der Schleimhaut und der Schleimhaut des Darms. Aufgrund der Komplexität des GI-Gewebes, einer der die einzigen Möglichkeiten, um zu versuchen, dieses problem zu lösen, ist durch das Studium von Modellsystemen, die mimik der intestinalen Resorption.

Derzeit ist die am weitesten verbreitete industrielle Ansatz ist, um zu testen, diese Formulierungen—verschiedene Kombinationen von Medikamenten und Hilfsstoffen—in menschlichen Darmkrebs-Zellen. Da diese Zellen sind Krebszellen, Sie können überleben für längere Zeit außerhalb des Körpers, aber Sie nicht immer genau imitieren die Struktur und Funktion des menschlichen Darms. Außerdem, der Prozess ist zeitaufwendig, erfordert mehrere Wochen für die Zellen bereit zu sein für die Bewertung.

„Es ist nicht wirklich eine gute GI Modellsystem für drug-delivery-Anwendungen“, von Erlach, sagt. „Wir wollten etwas entwickeln, das Maßnahmen der GI-Resorption ähnlich wie Tierversuche, sondern auch ermöglicht es uns zu testen, viele Formulierungen in der gleichen Zeit.“

Um genauer zu replizieren, der Darm, das MIT-team beschlossen, große Teile der GI-Trakt von Säugetieren und versuchen, zu halten das Gewebe lebendig für eine lange Zeit. Sie entschieden sich für Schweine als Modell wegen Ihrer Größe und Genom sind relativ ähnlich zu denen des Menschen.

Die Forscher versuchten, wächst das Gewebe in vielen Arten von Nährmedien und eine gefunden, die hat die richtige Kombination von Nährstoffen zu helfen, das Gewebe zu bleiben lebensfähig und funktionell für bis zu einer Woche. Sie fanden auch, dass das Gewebe wächst am besten, wenn es enthält, werden die tiefen Muskelschichten, die Sie umgeben den Darm.

Die Forscher entwickelten auch neue mechanische Geräte drücken Sie das Gewebe zwischen zwei Platten und systematisch setzen es zu verschiedenen arzneimittelformulierungen und Messen Ihre absorption. Durch das aussetzen Gewebe bis zu einer bestimmten Droge auf einer Platte, dann Messen, wie viel davon geht durch das Gewebe auf die andere Platte, können die Forscher bestimmen, wie gut, dass bestimmtes Medikament absorbiert wird. Dieses system kann verwendet werden, um zu testen, bis zu 10.000 Proben pro Tag.

Zu sehen, wie gut das system sagt Voraus, human drug absorption, die Forscher testeten über 60 FDA-zugelassene Medikamente, mit unterschiedlichen Eigenschaften und die orale absorption, die bereits getestet auf menschliche Krebszellen. Sie fanden, dass die absorption Preise vorhergesagt, die von Ihrem neuen system wurden über 90 Prozent genau im Vergleich zu verfügbaren Daten an, wie gut diese Medikamente sind aufgenommen in den menschlichen Verdauungstrakt. Im Gegensatz dazu, Vorhersagen generiert, die durch tests in der Darmkrebs-Zellen hatte in der Nähe von 50 Prozent Genauigkeit.

Verbesserte Aufnahme

Die Forscher beschlossen, zu versuchen, den Test einige neue Formulierungen von oxytocin, eine Droge, die derzeit intravenös verabreicht werden muss, weil es sehr schwierig ist, zu absorbieren in den Dünndarm. Oxytocin wird Häufig verwendet, um zu stimulieren Kontraktionen der Gebärmutter während der Wehen oder zu verringern Blutungen nach der Entbindung.

Die Forscher gemischt oxytocin mit einer Vielzahl von Hilfsstoffen, Erstellung von fast 3.000 Varianten, die könnten jetzt getestet werden alle in weniger als einem Tag für Ihre Fähigkeit, absorbiert werden über den Darm. „Was, der Bildschirm zeigte uns, war, dass konnten wir schnell feststellen, welche Kombinationen tatsächlich waren die Verbesserung der transport von oxytocin,“ Traverso sagt.

Die Forscher ausgewählt, zwei der vielversprechendsten Formulierungen zu testen, in die Schweine, und festgestellt, dass die besten verstärkt oxytocin absorption von 11 mal.

„Dieses neue system wirklich eröffnet die Möglichkeit, genau vorherzusagen, zum ersten mal, Drogen-transport im Magen-Darm-Trakt, im Hochdurchsatz,“ Langer sagt. „Dies wird uns erlauben, test-Möglichkeiten erheblich verbessern, orales Medikament Bioverfügbarkeit.“

Langer, traversflöte, und von Erlach haben, gründete eine Firma namens Vivtex, die arbeiten nun auf die Kommerzialisierung der Technologie. Sie hoffen, dass Sie diesen Ansatz verwenden, um effektive Wege zu finden, liefern die biologischen Wirkstoffen wie Peptiden, Antikörpern, und den Nukleinsäuren, sagt von Erlach, wer ist der chief scientific officer.