Gipfel-charts einen Kurs zu entdecken, den Ursprung von genetischen Krankheiten: Forscher erstellen umfassendste Modell des komplexen proteinmaschinen

Umweltbedingungen, lebensstil, Belastung durch Chemikalien, pathogenen und Krankheitserregern sind unter den externen Faktoren, die verursachen können, Krankheit. Im Gegensatz dazu, interne, genetische Faktoren können verantwortlich sein für den Ausbruch und das Fortschreiten von Krankheiten, angefangen von degenerativen neurologischen Erkrankungen, einige Krebsarten.

Ein team unter der Leitung von Ivaylo Ivanov von der Georgia State University verwendet die 200-PetaFLOPS-IBM AC922 Gipfel-system, das weltweit intelligenteste und leistungsstärkste supercomputer zu entwickeln, der ein integratives Modell der Transkription preinitiation-Komplex (PIC), ein Komplex von Proteinen, die entscheidend für die Genexpression. Ergebnisse aus dieser Arbeit sind veröffentlicht in Nature Structural & Molekulare Biologie.

Die Genexpression umfasst die Umwandlung der genetischen information, der seinen Ursprung in der DNA zu produzieren funktionale Moleküle wie Proteine-die Bausteine aller lebenden Organismen-durch die Schritte bekannt, die als Transkription und übersetzung. Weil gen-Mutationen können stören, mit der gen-expression und Krankheiten verursachen, die biomedizinische Wissenschaftler sind besonders daran interessiert, Einblick in die Verbindung zwischen einem Patienten einzigartige genetische make-up, oder Genotyp, und die äußere manifestation einer Krankheit oder Phänotyp.

Ein besseres Verständnis der komplexen Beziehung zwischen Genotyp und Phänotyp konnte zeigen, wie Sie Mutationen verursachen genetische Krankheiten und damit informieren, die Entwicklung von effektiveren Behandlungen. Wissenschaftler noch nicht vollständig verstehen, wie vererbte Mutationen betreffen protein-Funktion.

„Wie ein kaputtes ZAHNRAD in einer Maschine, mutational Veränderungen, brechen Sie die Funktion des Defekten proteins, ein Prozess, der Veränderungen in Struktur und Dynamik,“ sagte Iwanow. „Diesem Zusammenfluss von Faktoren stellt eine Herausforderung für die herkömmliche strukturelle Biologie Methoden.“

In den komplexen und hoch regulierten Prozess der gen-Transkription, Enzymen, sogenannten Pol I, Pol II und Pol III-bezeichnet als RNA-Polymerasen — eine bedeutende Rolle spielen. Pol II hilft vermitteln die Proteinsynthese, den Prozess der Umwandlung genetischer Informationen in Proteine.

Während der initiation-der erste Schritt der Transkription — Pol II und eine Vielzahl von Allgemeinen Transkriptionsfaktoren (GTFs) montieren Sie in eine region der DNA, genannt Förderer bilden die ABB. Öffnen des Promotors hängt vom Transkriptionsfaktor II human (TFIIH), GTF, bestehend aus mehreren protein-Ketten, die die Fähigkeit hat, sich zu entspannen die Doppelhelix-Stränge der DNA-Transkription zu initiieren. TFIIH trägt auch zur DNA-Reparatur.

Da die biochemischen Signalwege verantwortlich für die gen-expression und Reparatur miteinander verflochten sind, zum Verständnis der molekularen Mechanismen, die hinter diesem Prozess ist entscheidend für die Ergebnisse der biomedizinischen Anwendungen. Zum Beispiel, das Vorhandensein von Mutationen in drei Untereinheiten von TFIIH führt direkt zu schweren genetischen Erkrankungen, darunter Autoimmun-und neurologischen Erkrankungen.

Frühere versuche zur Charakterisierung der PIC nur durch unvollständige Modelle. Das vollständigste Modell der PIC bisher, das team der neuen version bietet überlegene Einsichten in die strukturelle Organisationen, die diese Proteine, die die Transkription von Genen und der DNA-Reparatur.

Zu entwickeln, deren PIC-Modell, kombinierten die Forscher Daten von cryo-Elektronen-Mikroskopie (CryoEM) — eine strukturelle Biologie-Methode, die ein Elektronenstrahl verwendet wird, um zu studieren kryogenisch eingefrorenen protein-Proben-und large-scale molecular dynamics-Simulationen auf dem Gipfel mit der Nanoscale Molecular Dynamics (NAMD) – code. Gipfel befindet sich an der Oak Ridge Leadership Computing Facility (OLCF), ein vom amerikanischen Department of Energy (DOE) Office of Science User Facility at DOE Oak Ridge National Laboratory (ORNL).

„Das neue Modell gibt uns die komplette Sicht auf die Struktur von TFIIH, die hilft uns zu verstehen, die Dynamik dieser Proteine und ermöglicht uns die Zuordnung der Herkunft der Patienten-abgeleiteten Mutationen, die potentiell für zukünftige biochemische Experimente konzentriert sich auf das Verständnis der strukturellen Mechanismen der TFIIH,“ sagte Iwanow.

Die Simulationen zeigten die hierarchische Organisation des PIC und erklärte, wie seine zahlreichen strukturellen Komponenten-Funktion zum ändern von DNA. Durch die Zuordnung von 36 verschiedenen Patienten-abgeleiteten Mutationen auf den PIC Modell, das team festgestellt, dass die Mutationen neigen dazu, cluster in entscheidenden Bereichen des TFIIH, einschließlich einer Untereinheit bekannt als XPD, die verhindert, dass das GTF-Konzept von richtig und führt zu Krankheit.

„Die Berechnung ist absolut entscheidend, die eine Verbindung zwischen der Struktur, die kommt von der CryoEM-Daten, und die Krankheit Phänotyp, die eine high-level-Konzept schwierig zu erklären, mit Antworten, die rein basierend auf der traditionellen Biochemie und strukturelle Biologie“, sagte Iwanow.

Aus diesen Ergebnissen sammelte das team detaillierte Einblicke in drei verschiedene genetische Erkrankungen, die mit Krebs, Altern und Fehlbildungen durch die Enthüllung Ihre charakteristischen molekularen Mechanismen.

„Wenn Sie einen Handgriff auf, welche Regionen des proteins betroffen sind, dann können Sie möglicherweise entwickeln Therapien für genetische Krankheiten, aber ohne ein grundlegendes Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen, sind alle Wetten ab,“ sagte Iwanow.

Diese Leistung bietet die Basis für zukünftige experimentelle und numerische Bemühungen, die konnte genau sagen, Mutationen, die zu genetischen Erkrankungen erläutern, auf TFIIH deutliche Beiträge zur Transkription und DNA-Reparatur, und Tauchen Sie tiefer in die Mechanismen der gen-expression.

Obwohl diese Forschung möglich gewesen wäre, die auf anderen high-performance-computing-Plattformen, die den Zugang zum Gipfel erheblich beschleunigt die Simulationen des Teams.

„Running on Summit beschleunigt unsere Forschung“, sagte Iwanow. „Anstelle von Ausgaben in mehreren Monaten läuft auf einem anderen system konnten wir unsere Berechnungen in einer Angelegenheit von Tagen, die uns gerettet eine Menge Zeit und Aufwand.“

In diesem Jahr wird das team führen Sie entsprechende Berechnungen auf dem Gipfel durch eine 2019 Innovativ und Novel Computational Impact on Theory and Experiment (SCHÜREN) Programm-Zuordnung. Die Forscher haben vor allem untersucht, Pol II, aber Sie planen, erweitern Sie Ihr Projekt zu untersuchen, die funktionelle Dynamik von Pol I und Pol III, das könnte dazu führen, dass mehr bahnbrechende Erkenntnisse.

„Wir freuen uns, geht über die Reine Beschreibung der Mechanismen der Transkription zu klären, Ihre Verbindung zu genetischen Krankheiten“, sagte Iwanow.