Die YAP-signal spielt eine entscheidende Rolle in der Kopf-und-Hals-Krebs auftreten

Gemeinsame Forschung zwischen der Universität Kobe und Nationalen Krankenhaus-Organisation Kyushu Cancer Center haben gezeigt, dass Mäuse mit Mutationen in den YAP-Signalweg entwickeln, Kopf-und Hals-Krebs über einen sehr kurzen Zeitraum (die weltweit am schnellsten Krebs auftreten Maus-Modell), was darauf hinweist, dass dieser Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Entstehung dieser Krebsarten. Diese Entdeckung kann Aufschluss über die Entwicklung neuer Medikamente für Kopf-und Hals-Krebs.

Diese Forschung entstand aus einer Zusammenarbeit zwischen einer Arbeitsgruppe unter der Leitung von Professor Akira Suzuki und Associate Professor Maehama Tomohiko an der Universität Kobe Graduate School of Medicine, und Dr. Masuda Muneyuki team an der Kyushu-Krebs-Zentrum.

Diese Ergebnisse wurden veröffentlicht in der amerikanischen Fachzeitschrift Science die Fortschritte am März 18.

Die Wichtigsten Punkte:

• Löschen von MOB1 (die unterdrückt YAP) in der Maus Zungen verursacht starke Aktivierung von YAP, was zu dem frühen Ausbruch von Krebs (in etwa eine Woche).
• Bei Menschen, die expression von YAP erhöht sich während der Entwicklung von Dysplasie (präkanzeröse Läsionen), vor dem Ausbruch der Kopf-Hals-Krebs. YAP weiter zu erhöhen, mit der Entwicklung und progression von Krebs. Diese hohe YAP-Aktivierung ist verbunden mit schlechter Prognose des Patienten.
• Das auftreten und die progression von Kopf-Hals-Krebs in den Mäusen in dieser Studie, und die proliferation der Stammzellen in diesen Krebs in den Menschen, sind abhängig von YAP.
• Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Krebs entsteht, wenn die YAP-Aktivierung einen Schwellenwert überschreitet. YAP kann spielen eine fundamentale Rolle in der Kopf-und Hals-Krebs-Entstehung und-progression. Diese Schlussfolgerungen stellen einen Paradigmenwechsel im Verständnis von diesen Krebsarten.
• Das Maus-Modell entwickelt, in dieser Studie kann in der Forschung verwendet werden, neue Medikamente zu entwickeln, die für Kopf-und Hals-Krebs-und darüber hinaus, bietet eine positive Ressource für die Krebsforschung im Allgemeinen.
• Durch die Hemmung YAP, der Entwicklung und der progression von Kopf-Hals-Krebs unterdrückt werden kann. So, der YAP-Signalweg stellt ein gutes Ziel für Kopf-und Hals-Krebs-Behandlungen.

Kopf-und Hals-Krebs beim Menschen

Kopf-und Hals-Krebs ist die sechste häufigste Krebsart in der Welt, die 600.000 Menschen jährlich. In Japan gibt es rund 22,500 neue Fälle jedes Jahr. Dieses „Kopf und Hals“ umfasst die Mundhöhle und Bereiche des Rachens (pharynx und larynx). Unter diesen -, Mund-Krebs (vor allem Zunge Krebs) sind am meisten verbreitet.

Es wird davon ausgegangen, dass die Exposition gegenüber Karzinogenen, wie Sie gefunden in den Zigaretten-und Alkoholkonsum, sowie die mechanische Reizung der Schleimhäute im Mund, Karies und unsachgemäß montiert Zahnersatz, sind Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopf-Hals-Krebs.

Darüber hinaus sind 15% der Kopf-Hals-Krebs wird verursacht durch das Humane Papillomavirus (HPV), die insbesondere die Ursachen oropharynx Krebs.

Die Prognose für Patienten, die HPV-positiv ist, ist relativ gut. Umgekehrt, die Prognose ist schlecht für den HPV-negativen Patienten und in den meisten Fällen Mutationen im Tumorsuppressor-gen TP53 (p53). Jedoch Mutationen in diesem gen sind allein nicht ausreichend, um Ursache Kopf-und Hals-Krebs. Es wurde gedacht, dass die änderungen in andere Moleküle sind auch notwendig für die Entwicklung einer Krebserkrankung, jedoch sind diese Ursachen bleiben schwer.

Von der umfassenden Krebs-Genom-Analysen ist bekannt, dass PTEN/P13K (46%), FAT1 (32%), EGFR (15%) gen-Mutationen finden sich auch in HPV-negativen Kopf-Hals-Krebs. Jedoch, der genetische Weg, diese Moleküle in Bezug auf Kopf-und Hals-Krebs-Entwicklung wurde nicht ausreichend verstanden.

Maus-Modelle von Krebs

Bis jetzt ist die Forschung mit Mausmodellen von Kopf-Hals-Krebs hat herausgefunden, dass, wenn sowohl der p53-und Akt-Gene mutiert sind, 50% von Mäusen entwickeln diese Art von Krebs etwa 9 Monate nach der mutation (die Durchschnittliche Maus-Lebensdauer 2 Jahre).

Die Krebsentstehung beginnt, nachdem viele genetische Mutationen angesammelt haben (Mehrschritt-Karzinogenese). Mäuse mit einer mutation in einem wichtigen Molekül in der Regel entwickeln Krebs innerhalb von vier bis 24 Monaten (mit der Mehrheit der Anzeichen, die zwischen sechs bis 12 Monate).

Die YAP Weg

Die Funktion des transkriptionellen co-Aktivator YAP ist ‚auf‘ die Transkription von gen-Clustern, bezogen auf das Zellwachstum. Der LATS/MOB1-Komplex phosphoryliert YAP, dadurch außer YAP aus dem Zellkern, was zur anschließenden Degradierung von YAP Proteine. In anderen Worten, MOB1 und LATS handeln als eine ‚Bremse‘ (tumor-suppressor) zur Hemmung der Zellproliferation erleichtert YAP. Es wurde berichtet, dass in 8% der menschlichen Kopf-und Hals-Krebs-Fälle, die YAP-gen verstärkt wird und es eine Verbindung zwischen der YAP-Aktivierung, Krebs progression und schlechter Prognose.

Diese Forschungsgruppe produzierte Mäuse mit MOB1 Löschung in der Zunge (so dass YAP wäre intrinsisch aktiviert), um eine detaillierte Analyse in vivo die Rolle, die der YAP-Signalweg spielt in der Kopf-Hals-Krebs.

Forschungs-Methodik

Mäuse mit MOB1 Löschung Ausstellung schnellen Wirkungseintritt Zunge Krebs

Diese Forschungsgruppe entwickelten Mäuse mit MOB1 Löschung in Ihre Zungen, die von der Anwendung des Medikaments tamoxifen nach Ihren Zungen und dann ändern Sie genetisch mit Hilfe der Cre-loxP-system (*4).

Drei Tage nach der Anwendung von tamoxifen, die Höhe der MOB1 hatte kaum abgenommen, aber von Tag 7, die überwiegende Mehrheit dieser Proteine war verschwunden. An dieser Stelle, ein Drittel der Mäuse zeigte schnell einsetzende Kopf-und Hals-Krebs (intraepitheliale Zunge Krebs), mit allen Mäusen die Entwicklung der Krankheit von Tag 14. Der Krebs Fortgeschritten war in allen Mäusen, die von Tag 28 (invasive Zunge Krebs). Dem team gelang es, die Entwicklung der weltweit schnellsten Maus-Modell von Krebs auftreten (Abbildung 1). Sowohl inländische und internationale Patente für dieses Modell angewandt wurden.

Dieses Maus-Modell zeigte sich, dass Kopf-und Hals-Krebs entwickelt sich schnell (innerhalb einer Woche), wenn die YAP-Signalweg stark aktiviert, was darauf hindeutet, dass dieser Signalweg spielt eine äußerst wichtige Rolle bei der Kopf-und Hals-Krebs auftreten.

YAP-Aktivierung und krebserzeugenden Eigenschaften der Zunge Epithel in MOB1 Löschung Mäuse.

Die epithelialen Zellen (auf der Oberfläche der Zungen) von MOB1 Löschung Mäuse zeigten folgende charakteristische Eigenschaften der tumor-Entwicklung: verstärkte Zell-proliferation und Zell-Sättigung der Dichte, beeinträchtigt die Zell-Polarität, geringe Apoptose (Zelltod), erhöhte undifferenzierten Zellen, und der chromosomalen Instabilität (gekennzeichnet durch einen Anstieg der aneuploid Zellen), multipolaren Spindeln und micronucleated Zellen). Auf biochemischer Ebene, die Aktivierung von YAP und eine Abnahme in LATS Proteine wurde offensichtlich aufgrund MOB1 löschen.

Die epithelialen Zellen der erworbenen Eigenschaften von Tumorzellen durch die YAP-Aktivierung, verursacht durch die Löschung von MOB1.

YAP-Aktivierung in den Stadien der Zunge Krebs beim Menschen

Die Entwicklung der menschlichen Zunge Krebs kann eingeteilt werden in die folgenden Phasen; das normale Stadium der Dysplasie Bühne, die intraepitheliale Krebs Bühne und dem invasiven Krebs der Bühne .

Wenn wir uns anschauen, YAP-Aktivierung in all diesen Phasen können wir sehen, dass YAP verstärkt in die Dysplasie-Bühne, die Erlöse, die den Ausbruch von Krebs. YAP-Aktivierung zeigt eine weitere Steigerung während der späteren Stadien der Krebs die progression. In Fällen, In denen YAP ist hoch aktiviert, Gesamtüberleben verringert und die Wahrscheinlichkeit von Krebs Rückfall ist hoch.

In anderen Worten, YAP erhöht vor dem Ausbruch von Krebs weiter zu erhöhen, wie der Krebs entsteht und fortschreitet. Ansammlung von YAP ist mit schlechter Prognose des Patienten.

Entstehung von Krebs ist abhängig von YAP wenn MOB1 ist gelöscht

Invasiven Krebs aufgetreten in MOB1 Löschung Mäuse. Jedoch, wenn beide YAP und MOB1 gelöscht werden, aus Mäuse -, Krebs-Angriff gestoppt, bei der Dysplasie der Bühne, die zeigen, dass das auftreten von Kopf-Hals-Krebs ist abhängig von YAP (Abbildung 2).

Unter aktuelle YAP-Signalweg-Inhibitoren, SRC-inhibitor Dasatinib wurde gezeigt, um die effektivste (SRC wurde zuvor gezeigt, zu aktivieren YAP sowohl direkt als auch indirekt). Dasatinib wurde gezeigt, um zu verhindern, das auftreten von intraepithelialen Kopf-und Hals-Krebs in der MOB1 Löschung Mäuse. Außerdem unterdrückt die Entwicklung von invasiven Krebs in MOB1 Löschung Mäuse, erreicht die intraepitheliale Kopf-und Hals-Krebs Bühne.

In der menschlichen Kopf-und Hals-Krebs-Stammzellen ist es möglich, zu unterdrücken die Zellproliferation entweder durch die Hemmung der YAP-gen-expression oder durch hinzufügen von YAP-Hemmer. Cisplatin, der Häufig zur Behandlung von Kopf-Hals-Krebs, wird ergänzt, wenn YAP ist unterdrückt.

In Mäusen, Kopf-und Hals-Krebs-Entstehung und-progression wurde unterdrückt, wenn YAP gehemmt wurde. In der gleichen Weise, es wurde gezeigt, dass in der menschlichen Zunge, die Krebs-Stammzellen, Zellproliferation wurde auch unterdrückt, wenn YAP gehemmt wurde.

Bekannte genetische Mutationen in der menschlichen Kopf-und Hals-Krebs-und YAP-Aktivierung

Genetische Mutationen in p53, PTEN/PI3K, FAT1 und EGFR identifiziert worden, die in HPV-negativen Kopf-Hals-Krebs.

Diese Arbeitsgruppe zeigte, dass EGF-Signals die Aktivierung und Mutationen in p53, PTEN und FAT1 jeder spielen eine Rolle in der YAP-Aktivierung. Darüber hinaus YAP-Aktivierung erhöht sich allmählich, wie diese genetischen Mutationen.

Normalerweise, Krebs braucht Zeit sich zu entwickeln, wie es ist ein mehrstufiger Prozess. Jedoch, in dieser Studie, intraepitheliale Kopf-und Hals-Krebs rasant entwickelt, nur von höchst Stärkung der YAP-Aktivierung.

Im Ergebnis dieser Studie wirft die Möglichkeit, dass der folgende Prozess für Kopf-und Hals-Krebs-Entwicklung stattfindet: A. Krebs entsteht, wenn die YAP-Aktivierung einen Schwellenwert überschreitet durch die Akkumulation von genetischen Mutationen in p53, PTEN/PI3K, FAT1 und EGFR (Abbildung 3). B. Anschließend YAP weiter zu akkumulieren nach Krebs entwickelt hat, was in cancer progression.

Fazit und Weitere Entwicklungen

• Es ist nötig zu berücksichtigen YAP als Grundlage für die Kopf-und Hals-Krebs-Entstehung und-progression. Dies stellt einen Paradigmenwechsel in unserem Verständnis von diesen Krebsarten.

Darüber hinaus hat sich auch gezeigt, dass Risikofaktoren für Kopf-Hals-Krebs, wie Zigarette Rauchen, mechanische Reizung der Schleimhäute und der HPV-Infektion auch eine Rolle spielen, YAP-Aktivierung.

Das Maus-Modell in dieser Studie: 1. Ist die Schnellste Maus Modell der Welt, das den natürlichen Ausbruch von Krebs. 2. Kann verwendet werden, zu visualisieren Krebs-Entstehung und-progression. 3. Ermöglicht Krebsarten entwickelt werden, die natürlich zur gleichen Zeit. 4. Ermöglicht die Krebs-Entstehung und-progression analysiert werden, die in Mäuse direkt nach der Geburt, so dass Drogentests durchgeführt werden, die in einem kürzeren Zeitraum und in kleinen Mengen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass dieses Modell in der Maus wäre ideal, nicht nur für die Forschung in die Entwicklung von neuen Behandlungen für Kopf-und Hals-Krebs, aber auch für die Krebsforschung im Allgemeinen.

Es wird erwartet, dass die YAP-Signalweg bieten ein gutes Ziel für Medikamente in der Behandlung von Kopf-und Hals-Krebs, weil die Hemmung YAP nicht nur unterdrückt den Krebs einsetzen, sondern kann auch verhindern, dass seine progression.