Wissenschaftler entwickeln mögliche Strategie für Krebs-drug-Resistenz
Wissenschaftler von den Nationalen Instituten der Gesundheit und des Cincinnati Children ‚ s Hospital Medical Center entworfen haben, eine mögliche Behandlung gegen eine gemeinsame Art der Leukämie, die könnte auch Auswirkungen auf viele andere Arten von Krebs. Der neue Ansatz zielt auf eine Art und Weise, dass die Krebszellen entziehen sich die Wirkungen von Drogen, ein Prozess namens adaptive Widerstand.
Die Forscher, die in einer Reihe von Studien identifiziert, die einen zellulären Signalweg ermöglicht, dass eine form der akuten myeloischen Leukämie (AML), einer tödlichen Blut und Knochenmark-Krebs, zu entziehen, die Aktivität einer vielversprechenden Klasse von Medikamenten. Sie dann entwickelt eine Verbindung, die angezeigt wird, starten Sie eine zwei-Säulen-Angriff gegen den Krebs. In mehreren Experimenten wird die Verbindung blockiert ein mutiertes protein, das bewirkt, dass die AML. Zur gleichen Zeit, Sie gestoppt und die Krebszellen “ Fähigkeit zu umgehen, die Verbindung der Effekte. Die Ergebnisse, berichtet Sept. 4 in Science Translational Medicine, könnte zu die Entwicklung von neuen Therapien gegen AML und Krebserkrankungen, die Handlung in ähnlicher Weise.
Co-corresponding authors Daniel Starczynowski, Ph. D., am Cincinnati Children ‚ s, Craig Thomas, Ph. D., an der NIH National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) und Ihre Kollegen wollten besser verstehen, Droge-Widerstand-in form von AML, verursacht von einem mutierten protein, das sogenannte FLT3. Diese form der AML macht etwa 25% aller neu diagnostizierten AML-Fällen, und die Patienten haben oft eine schlechte Prognose. Eine Gründliche Verständnis der Droge-Widerstand-Prozess könnte Ihnen helfen, Möglichkeiten zur Verbesserung der Therapie-Optionen.
FLT3 gehört zu einer Klasse von Enzymen, sogenannten Kinasen. Kinasen sind Proteine, die eine Rolle im Zellwachstum und-proliferation. Wenn Kinasen überstunden machen, Sie können dazu führen, dass einige Krebsarten. Medikamente, die block-kinase-Aktivität haben sich als wirksam bei der Behandlung von Krebserkrankungen. Während viele dieser Medikamente wirken anfangs oft in Kombination mit anderen Therapien, die Krebszellen Häufig Wege finden, um zu umgehen die Drogen “ Auswirkungen und beginnen wieder zu wachsen. Für viele Patienten, die dieses Medikament Widerstand tödlich sein kann. FLT3 ist immer eingeschaltet in diese Krebszellen, senden Chemische Signale für die Zellen wachsen und teilen sich. Wissenschaftler entwickelt haben, Drogen zu blockieren FLT3-Aktivität, aber die AML-Zellen schließlich Wege finden, um die wachstumssignale an anderer Stelle.
Um herauszufinden, wie dies geschieht, Starczynowski team behandelten FLT3-mutierten Krebszellen im Labor gezüchtet-inhibitor mit einem Medikament. Die Droge zunächst getötet, viele Krebs Zellen. Die Wissenschaftler intensiv mit den AML-Zellen, die überlebt haben, einschließlich der Gene, die waren ein-und ausgeschaltet in den resistenten Zellen. Sie fanden heraus, dass die Leukämie-Zellen wurden nun erste Chemische Wachstums-Signale von verschiedenen proteinkinasen, die durch ein system normalerweise durch das Immunsystem, zu reagieren, um Viren und anderen Eindringlingen. Experimente auf AML-Zellen von Patienten mit einer FLT3-inhibitor, zeigten sich ähnliche Ergebnisse.
„Wir denken, dass diese Leukämie-Zellen wurden unter stress aus dem FLT3-inhibitor Droge, denn es war die Blockierung der wachstumssignale, die Sie schlecht wollte,“ Starczynowski sagte. „Die Zellen einen anderen Weg gefunden, um diese Signale über eine andere route, die kompensiert diese, ein Komplex von den Kinasen IRAK1 und IRAK4, die involviert sind in das Immunsystem.“
Um zu beweisen, Ihre Theorie, die Wissenschaftler, die in einer Reihe von Experimenten an Leukämie zellmodellen im Labor Zellen von Leukämie-Patienten zeigte, dass die Hemmung der FLT3-und IRAK1-IRAK4-Aktivität zur gleichen Zeit war mehr giftig für die Zellen relativ zu nur die Hemmung der FLT3.
Um dies zu verhindern Resistenzen, die NCATS team gearbeitet, um zu blockieren die Aktivität von FLT3 und die IRAK-Kinasen mit einer einzigen Verbindung. Beginnend mit einer IRAK4-Hemmer, entwickelten Sie ein Mittel, das wirksam war gegen alle drei protein-Kinasen. Diese Bemühungen führten zu einer neuen Verbindung, NCGC1481 könnte, die effektiv blockieren die Aktivität der Kinasen im menschlichen Krebszellen im Labor-und Maus-Modelle mit Krebs-Zellen von Patienten. (NCGC ist ein Akronym für die NCATS Chemical Genomics Center.)
„NCGC1481 nicht nur Stoppt die Krebszellen Wachstum, verursacht durch die mutierten proteins, sondern blockiert auch der Krebs ist Fluchtweg,“ sagte ersten Autor Katelyn Melgar, Ph. D. „Das Ergebnis ist eine Verbindung, die mit höchster Aktivität in den Modellen, die wir getestet haben.“
Die Ergebnisse werden breit anwendbar zu vielen anderen Krebsarten als gut. „Es gibt schon Beweise, dass dies eine Allgemeine Krebs-Resistenz-Mechanismus der protein-kinase-Hemmern,“ Starczynowski sagte. „In der Theorie, die Verwendung von Medikamenten, die Einfluss auf viele Kinasen auf einmal, zusammen mit anderen Arten von Krebs-Therapien, könnten wirksame Behandlungen.“
Für jetzt, NCGC1481 ist immer noch ein work in progress.
