Per Anhalter durch das besiegen von Glioblastom

In der Krebs-Therapeutik-Forschung, microRNAs—winzige strings von nukleotiden, die bekommen aufgewühlt innerhalb der Zellen, wurden eine Quelle der Begeisterung und Enttäuschung. Während präklinische Studien haben herausgefunden, dass microRNAs spielen eine wichtige Rolle in Krebs und andere Krankheiten, zwei cancer clinical trials to date mit microRNAs zeigte wenig Reaktion und der erheblichen Toxizität. Ein team von Ermittlern an der Brigham and Women ‚ s Hospital und der Harvard Medical School hat begonnen, einen Blick auf diese Moleküle in einen völlig neuen Weg. Anstatt die Modulation nur eines, Sie gruppiert mehrere microRNAs, die natürlich vorkommen im Gehirn durch Codierung in einer kleinen, künstlichen gen -, und co-opted Krebs Zellen molekulare Maschinen, um überproduktion diese Gruppen von Molekülen, die zu einer Schwächung der Zellen. Ihr Ansatz hat gezeigt, viel versprechende Ergebnisse in präklinischen Modellen, erhöhen das überleben in einem murinen Modell von Glioblastom durch das fünf-fache, wenn mit einer Chemotherapie kombiniert. Das team die Ergebnisse sind veröffentlicht in „Nature Communications“.

„Ich mag zu denken, es als Anhalter. Krebszellen haben ein eingebautes system, zu produzieren und zu erkennen, microRNAs und wir bekommen Sie ‚abholen‘ der Sequenz—codiert mehrere microRNAs—und beginnen Sie, mehr Kopien von Ihnen. Die zelluläre Maschinerie läuft, und unsere Sequenz ist entlang für die Fahrt,“ sagte entsprechenden Autor Pierpaolo Peruzzi, MD, Ph. D., eine Teilnahme an klinischen Neurochirurg in der Klinik für Neurochirurgie, sowie principal investigator in der Harvey Cushing Neuro-Onkologie Labor an der Brigham.

Peruzzi und Kollegen, darunter leitende Autor Vivek Bhaskaran, Ph. D., ein postdoctoral fellow in der Abteilung für Neurochirurgie, Sie zu finden, Gruppen von microRNAs verantwortlich für die Regulierung der komplexen Signalwege. Über eine bioinformatische Analyse, die Mannschaft konzentrierte sich auf eine Gruppe von drei miRNAs—miR-124, miR-128-und miR-137—die Arbeit als team richtig in der Entwicklung von Neuronen, sondern sind verloren, während die Bildung von Hirntumoren. Das team fand heraus, dass mehrere von diesen microRNAs “ – Zielvorgaben enthalten Proteine, die bei Glioblastom-Rezidive und Resistenzen gegen herkömmliche Therapien.

Das Forschungsteam getestet, deren Ergebnisse mit mehreren krebszelllinien, einschließlich Glioblastom-als auch nicht-Glioblastom-Zelllinien. Zusätzlich, Forscher testeten die Wirksamkeit der Modulation alle drei microRNAs auf einmal in einem Maus-Modell der intrakraniellen Tumoren. Das team berichtete über einen signifikanten überlebensvorteil. Ohne Behandlung, das Modell in der Maus überlebt 12 Tage nach der tumor-implantation und Chemotherapie verlängert diese um einen median von 18 Tagen. Aber wenn die Chemotherapie und die multi-Luciferase-Behandlung kombiniert wurden, das überleben wurde verlängert, um einen median von 48,5 Tage.

„Diese Ergebnisse sind sehr ermutigend und kann eine realistische Behandlungsoption“, sagte Bhaskaran.

Peruzzi Hinweise, dass die multi-Luciferase-Strategie schwächt Tumorzellen, aber nicht direkt töten. „Während es scheint ein bisschen widersinnig, das ist tatsächlich ein Vorteil, da durch die noch am Leben sind, obwohl stark beeinträchtigt, dass Krebs Zellen produzieren weiterhin microRNAs, die schließlich die Flut, die den gesamten tumor.“ In der Tat, die Autoren haben gezeigt, dass diese künstliche microRNAs durch die Streuung des Tumors durch kleine Bläschen und lassen es anfälliger für Chemotherapie.

„Wir sind Versuch, den tumor zu bringen, seine eigenen Gift, und dann schlagen wir es für gut, die mit Chemotherapie oder Strahlung“, sagte Peruzzi. „Und wir sind optimistisch, dass in einer relativ kurzen Zeit, die wir vorantreiben können, diesen Ansatz in die Klinik. Eine weiter verfeinerte und noch mächtigere version dieses Konzept ist bereits in der pipeline.“