Dosierungsschema für einen alten Krebs-Medikament zeigt neue Versprechen, wie eine Immuntherapie

Als Krebs-Zellen Fortschritt, Sie sammeln sich Hunderte und sogar Tausende von genetischen und epigenetischen Veränderungen, die, in protein-expressions-profile, sind radikal anders als die gesunden Zellen. Aber trotz Ihrer stark mutiert, Proteom -, Krebs-Zellen können umgehen Erkennung und Angriff durch das Immunsystem.

Immuntherapien, insbesondere checkpoint-Inhibitoren, die zu revitalisieren erschöpfte T-Zellen, haben revolutioniert die Behandlung von bestimmten Formen von Krebs. Diese bahnbrechende Therapien führten zu einer beispiellosen response-raten für einige Patienten. Leider sind die meisten Krebserkrankungen nicht auf Immuntherapien und neue Strategien sind daher erforderlich, um Ihr Potenzial voll auszuschöpfen.

Ein team von Krebs-Biologen, inklusive den Mitgliedern des Labors von David H. Koch Professor der Biologie Tyler Jacks, Direktor des Koch Institute for Integrative Cancer Research am MIT, und fellow-Koch-Institut, Mitglied, Wald, Weiß, Ned C. und Janet Bemis Reis-Professor und Mitglied des “ MIT Center for Präzisions-Krebsmedizin, nahm einen komplementären Ansatz zur Stärkung des Immunsystems.

Obwohl Krebs-Zellen sind weit verbreitet mit mutierten Proteine, von denen auch einige Proteine erscheinen auf der Zelle Oberfläche, wo Sie erkannt werden können, die von Zellen des Immunsystems. Die Forscher repurposed einen gut untersuchten Klasse von anti-Krebs-Medikamente, Hitze-Schock-protein 90 (HSP90) – Hemmer, dass Krebszellen leichter zu erkennen, indem er Ihre Mutanten-proteoms.

Viele der HSP90-Inhibitoren wurden ausgiebig studiert seit einigen Jahrzehnten als potenzielle Krebs-Behandlungen. HSP90 schützt die gefaltete Struktur, die eine Anzahl von Proteinen, die von Zellen bei stress Unterziehen, und in der Krebs-Zellen spielt eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung der protein-Struktur untergraben von pervasive-Mutationen. Trotz der vielversprechenden präklinischen Nachweis der HSP90-Inhibitoren hergestellt entmutigenden Ergebnisse in den klinischen Studien, und keiner erreicht haben FDA-Zulassung.

In einer Studie, erschienen in Clinical Cancer Research, die Forscher entdeckten einen möglichen Grund für diese enttäuschenden Ergebnisse. HSP90-Inhibitoren wurden nur klinisch getestet bei bolus-Dosen—intermittierend, große Dosen, die oft zu unerwünschten Nebenwirkungen bei Patienten.

RNA-profiling in humanen klinischen Proben und gezüchteten krebszelllinien zeigten, dass das bolus-Dosierung Ergebnisse in die tiefgreifende Unterdrückung von immun-Aktivität sowie die Aktivierung von Hitze-Schock-Faktor-1-protein (HSF1). Nicht nur, dass HSF1 Aktivierung der zellulären Hitzeschock-Antwort, die entgegen der Wirkung der HSP90-Hemmer, es ist aber bekannt zu sein, eine leistungsstarke enabler von Krebs-Zell-Malignität.

In auffallendem Gegensatz dazu verwendeten die Forscher Krebskranken Mäuse mit intaktem Immunsystem zeigen, dass eine nachhaltige, low-level-Dosierung von HSP90-Inhibitoren verhindert die Auslösung sowohl die Hitze-Schock-Reaktion und der Immunsuppression, die mit hohen Dosen.

Mit einer Methode, entwickelt von der Weiß-Labor, kombiniert Massenspektrometrie-basierte Proteomik und Computer-Modellierung, die die Forscher entdeckt, dass das neue Dosierungsschema erhöhte sich die Anzahl und Vielfalt der Peptide (proteinfragmente) auf der Oberfläche der Zelle. Diese Peptide, die das team gefunden werden, veröffentlicht von HSP90 während der anhaltenden low-level-Hemmung, wurden dann frei, um von der Zelle die antigen-Präsentierenden Maschinen und verwendet, um Flagge patrouillieren Zellen des Immunsystems.

„Diese Ergebnisse schließen ein grundlegender Aspekt der Zellbiologie—protein-Falten—anti-tumor-Immunantwort“, sagt führen Autor Alex Jaeger, ein postdoctoral fellow in der Buben-Labor und ein ehemaliges Mitglied des Labors für die spät MIT Biologe und Professor Susan Lindquist, deren Arbeit inspiriert die Studie HSP90 Dosierung scheule. „Wir hoffen, dass unsere Erkenntnisse zu beleben Interesse an der HSP90-Hemmung als einen ergänzenden Ansatz für Immuntherapie.“