Targeting alpha-synuclein in den Darm verlangsamen kann die Parkinson-Krankheit
Aggregate des proteins alpha-synuclein, die sich im Darm spielt möglicherweise eine wichtige Rolle in der Entstehung der Parkinson-Krankheit (PD). Ermittler die Hypothese geprüft, dass durch die Ausrichtung auf das enterische Nervensystem mit einer Verbindung, die kann hemmen die intrazelluläre aggregation von alpha-synuclein, die Sie wiederherstellen können, enteric funktionieren kurzfristig, und möglicherweise verlangsamen den fortschreitenden Schädigung des zentralen Nervensystems in der langfristig. Sie überprüfen die bisherigen Ergebnisse in der Zeitschrift der Parkinson-Krankheit.
„Es gibt wachsenden Beweis, dass die PD kann beginnen im Darm“, erklärt senior-Autor Michael Zasloff, MD, Ph. D., Sie Inc., Philadelphia, PA, und MedStar Georgetown Transplant Institute, Georgetown University Medical Center, Washington, DC. „Das Konzept ist, dass die Aggregate des proteins alpha-synuclein, dachte spielen eine wichtige Rolle in der Krankheit, entstehen innerhalb des enterischen Nervensystems (ENS) und fahren bis der peripheren Nerven an das zentrale Nervensystem (ZNS), wo Sie letztlich dazu führen, Entzündung und Zerstörung von teilen des Gehirns. Targeting die Bildung von alpha-synuclein-Aggregate in die ENS kann daher das Fortschreiten der Krankheit.“
Alpha-synuclein ist einer der defensive Proteine durch enterische Nerven beim auftreten von Infektionen. Bei Kindern mit akuten bakteriellen GI-Infektionen, zum Beispiel Darm-Nerven produzieren alpha-synuclein. Bei Kindern, die erfahren haben-Darm-Transplantationen und wer sind anfällig für GI-Infektionen, die Ermittler haben gezeigt, dass enterische Nervenzellen beginnen, alpha-synuclein in der Zeit der akuten viralen Infektionen, und diese überdauert die Infektion durch viele Monate, Schutz der Nervenzellen, die für längere Zeiträume. Innerhalb einer Nervenzelle, alpha-synuclein konnte umhüllen eindringenden Viren und stören deren Replikation. Es könnte auch fügen Sie sich zu kleinen Bläschen mit Neurotransmitter und freigegeben werden, von der Nervenzelle hitching eine Fahrt mit Ihnen. Einmal auf der Außenseite, es anziehen kann schützende Immunzellen aus den umliegenden Geweben.
„Neuere Daten aus unserem Labor und anderen zu zeigen, dass alpha-synuclein induziert in der Einstellung von viralen und bakteriellen Infektionen und dient der Funktion des Immunsystems durch Schutz der ENS, durch die Alarmierung des adaptiven Immunsystems und durch präemptive Verteidigung des ZNS im Voraus von dem infektiösen Agens“, bemerkte der erste Autor Denise Barbut, MD, FRCP, Sie Inc., Philadelphia, PA. „In der Einstellung der chronischen GI-Infektionen oder eine Beeinträchtigung der intestinalen Barriere-Funktion, wenn die expression von alpha-synuclein überschreitet seine Freigabe, neurotoxischer Aggregate von alpha-synuclein form zu beschädigen Aggregate in der ENS und Verkehr des ZNS.“
Um zu bestimmen, ob targeting alpha-synuclein in enterischen Neuronen könnte helfen, Patienten mit PD, Dr. Barbut, Dr. Zasloff und Kollegen sind derzeit die Durchführung von klinischen Studien mit einer Substanz namens HNO-01 (Sie Inc.). HNO-01 ist ein synthetisches Derivat von squalamine, eine Verbindung, die ursprünglich isoliert aus Dornhai Galle von Dr. Zasloff. Es verdrängt alpha-synuclein von Nerven-Zellmembranen und stellt die normale elektrische Aktivität des enterischen Neuronen. Die Ermittler absolvierte eine 50-Patienten Phase-2a-Studie (RASMET) bei Patienten mit PD im Jahr 2018, die korrigiert Verstopfung in mehr als 80% der Teilnehmer, mit der Dosis titriert, bis für jeden Patienten, bis eine Antwort erhalten wurde. Verstopfung ist ein häufiges symptom der PD.
Laut Dr. Barbut, „Die RASMET Studie zeigte, dass die ENS ist nicht irreversibel beschädigt bei Patienten mit PD, die trotz der langjährigen Verstopfung, sonst schlagen könnte. Wir glauben, dass dies die erste demonstration der Umkehrung eine neurodegenerative Prozess in den Menschen.“ Über die Darm-Symptome, mögliche Vorteile wurden auch beobachtet, in der motorischen und nicht-motorischen Symptome wie Halluzinationen, depression und kognitive Funktion.
Eine 110-Patienten Doppel-blind, placebo-kontrollierten Phase-2b-Studie (KARMET) die Bewertung der Wirkung von oralen HNO-01-tablets auf Verstopfung und neurologische Symptome wird derzeit durchgeführt.
