Mutationen in der menschlichen Leber fördern kann und die regeneration von Gewebe
Forscher am Children ‚ s Medical Center Research Institute am UT Southwestern (CRI) identifizierten genetischen Mutationen, die sich ansammeln, in der Erwachsenen Leber, können, fördern die regeneration im Rahmen der chronischen Schädigung der Leber.
Die weit verbreitete Verwendung der Genom-Sequenzierung führte zu der Erkenntnis, dass normale Gewebe bei gesunden Menschen sammeln sich spontan änderungen in der DNA, bekannt als somatische Mutationen, die im Laufe der Zeit. Dieser Prozess wurde und zeichnet sich in der Blut-bildenden Systems, aber es ist unbekannt, inwieweit somatische Mutationen ansammeln, die mit dem Alter in den meisten soliden Organen oder welche Wirkung diese Anhäufung könnte auf organ-regeneration.
„Mutationen entstehen, die in normalen Zellen sind die meisten oft betrachtet durch die Linse von Krebs. Während einige Mutationen darstellen können Schritte in Richtung der Entwicklung von Krebs, andere Mutationen können tatsächlich fördern die Heilung des Gewebes, ohne Krebs zu verursachen,“ sagte Dr. Hao Zhu, Associate Professor an der CRI und der Inneren Medizin und Pädiatrie an der UT Southwestern. Dr. Zhu, einen entsprechenden Autor der Studie, veröffentlicht heute in Zell, ist auch ein behandelnden Arzt in der Interdisziplinären Leber-Krebs-Klinik Parkland-Krankenhaus.
Die Forscher verwendeten eine Vielzahl von Techniken zu identifizieren, die mutierten Gene in Patienten mit chronischer Lebererkrankung und zu untersuchen, ob die Mutationen betroffen sind Leber-Zell-Funktion. Da die Studie von somatischen Mutationen in normalen Geweben ist noch ein relativ neues Feld, Dr. Zhu und seine Mitarbeiter mussten zunächst einige der Techniken verwendet, diese Entdeckungen zu machen.
„Krebs-Sequenzierung wurde durchgeführt für eine lange Zeit, aber auch normale Gewebe-Sequenzierung ist immer noch neu für viele Forscher. Da es keine set-Methode für die Identifizierung von Mutationen in normalen Geweben, mussten wir entwickeln unsere eigene“, sagte co-entsprechenden Autor Dr. Tao Wang, Assistant Professor an der Bevölkerung und Daten, die Wissenschaften und in das Center for the Genetics of Host Defense am UT Southwestern. Dr. Wang, ein Mitglied der Universität die Quantitative Biomedical Research Center, zusammen mit Doktorand Tianshi-Lu, entwickelt computergestützte Methoden zur Analyse der Sequenzierung erzeugten Daten in dieser Studie.
Diese Ansätze Forschern erlaubt, finden Sie Hunderte von Mutationen in der Leber-Proben, die von Patienten im Parkland Hospital von co-Autoren dres. Adam Yopp, Associate Professor für Chirurgie an der UTSW, und Amit Singal, Außerordentlicher Professor der innerer Medizin und der Bevölkerung und Daten Sciences an der UTSW. Die Forscher verwendeten eine neue CRISPR genetische screening-Methode, die auf Maus-Lebern testen Sie die funktionellen Konsequenzen der Mutationen, die für die Leber-regeneration. Diese Suche führte zur Identifizierung einer Reihe von Mutationen, die hatten unterschiedliche Auswirkungen auf die Leber-regeneration.
„Das CRISPR-screening-Methode, entwickelt von Joyce Jia, ein student in meinem Labor, war ein wichtiger Teil der Studie, die uns erlaubt zu lokalisieren wichtige Gene, unter einer großen Anzahl von Kandidaten. Nicht nur hat dieser Ansatz erlaubt uns die Untersuchung der Auswirkungen von somatischen Mutationen bei Menschen zu finden, wir hoffen, es zu benutzen, um neue Drogen zu erhöhen organ regeneration in humans“, Dr. Zhu sagte.
Nächsten, Dr. Min Zhu, einer der co-erstautoren der Studie, gelöscht diese top-Genen in der Leber von Mäusen zu imitieren, um die Auswirkungen von Mutationen gesehen, die in der menschlichen Leber Proben. Forscher fanden heraus, dass diese gentechnisch veränderten Lebern wurden mehr regenerative nach der Leber Schaden.
„Wir haben festgestellt, dass viele Mutationen zur Verfügung gestellt Leberzellen mit fitness-Vorteile, indem Sie Ihnen einen Rand über nonmutated Zellen in Bezug auf Wachstum und überleben nach dem Umwelt-Beleidigungen,“ Dr. Hao Zhu sagte. „Aber die bemerkenswerteste Erkenntnis aus unserer Studie war, dass einige mutierte Gene mit Einfluss auf die regeneration unwahrscheinlich sind, die Krebs begünstigen, da Sie nur selten gefunden zu sein, mutierte in der Leber-Krebs-Muster. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass bestimmte Mutationen ausgewählt, für die bei der Regeneration von Geweben während der chronischen Verletzungen, die Förderung der Gewebe-fitness oder regeneration ohne die Förderung der Entwicklung von Krebs.“
Dieses Ergebnis ist überraschend angesichts der Tatsache, dass chronische Gewebeschäden fördert die Entwicklung von Krebs, insbesondere in der Leber, fügte er hinzu.
Diese Ergebnisse haben Auswirkungen für Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung. Derzeit werden diese Patienten haben nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung und sind mit einem Risiko für Leberkrebs, eine der am schnellsten wachsenden Ursachen von Krebs Tod in den USA Verständnis, ob die Häufigkeit und Art der Mutationen Vorhersagen kann Krebs-Risiko könnte eines Tages erlauben, die ärzte zu identifizieren Patienten mit einem erhöhten Risiko für Krebs der Leber und stimulieren, mehr Anstrengungen in Richtung der Krebs-Früherkennung oder Prävention. Darüber hinaus ein besseres Verständnis von, wie die mutierten Gene, die Förderung von Zellwachstum und regeneration, ohne die Förderung von Krebs, könnte es Wissenschaftlern ermöglicht, Therapien zu entwickeln, um sicher zu verhindern, dass das Fortschreiten der Lebererkrankung.
Finanzierung für diese Studie wurde von der Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT), Stand Bis Zu Krebs, die Pollock Foundation, die Nationalen Institute der Gesundheit, und anderen Gebern, um die Children ‚ s Medical Center Foundation.
Co-Autoren vom UT Southwestern Medical Center gehörten Dr. Xin Luo -, Daten-Wissenschaftler; Dr. Purva Gopal Assistant Professor Für Pathologie; Lin Li, Senior Research Scientist, CRI; Mobolaji Odewole -, Forschungs-Koordinator Der Studie, Innere Medizin; Veronica Renteria, Forschungs-Koordinator Der Studie, Innere Medizin; Dr. Sam Wang, Assistant Professor Für Chirurgie; Mahsa Sorouri, Graduate Student; Dr. Justin Parekh, Assistant Professor Für Chirurgie; und Dr. Malcolm MacConmara, Assistant Professor für Chirurgie. Dr. Singal hält die David Bruton, – Jr. – Professur für Klinische Krebsforschung und ist ein Dedman Family-Stipendiat in der Klinischen Betreuung.
Weitere Referenten waren Dr. Kai Ge und Dr. Younghoon Jang aus dem National Institute of Diabetes and Digestive und Nierenerkrankungen.
