Geist Durcheinander: Verständnis der chemo-Gehirn

Sarah Liu behandelt wurde, die Leukämie als teenager. Sie besucht Ihre high-school-Abschluss an einer vier-Stunden-pass von Lucile Packard Kinderkrankenhaus in Stanford und hatte eine Glatze unter Ihrem weißen graduation cap, arm bandagiert, wo Sie gewesen war, die die Chemotherapie-Medikamente.

Liu überlebte Krebs und der Tortur Ihrer Behandlung, und für viele Jahre Sie gedieh. Aber heute, mit 53, für die Sie kämpft, erinnern die Namen von allen der Stanford Onkologen, der Ihr half, obwohl Sie verehrt Sie für die Rettung Ihres Lebens. Viele Jahre später, Ihre kindheit Krebs—Behandlungen, Chemotherapie und Bestrahlung—haben die linken Ihr Hirn verworren.

Sie manchmal Leerzeichen in der Mitte von einem Gespräch oder beim Lesen eines Absatzes; Ihr Gehirn heruntergefahren, sagte Sie.

Wenn Ihr Gehirn Reifen kann Sie sich nicht auf die Aufgabe konzentrieren, bei der hand und nicht in der Lage ist zu Folgen, eine Erzählung, ob in einem Buch oder auf einer TV-show. Und Sie oft vergisst Dinge. Liu sagte, Sie ist dankbar, überlebt zu haben, aber Ihr überleben hat, kommen zu einem guten Preis.

„Ich denke, es ist ein komplettes Mythos, dass Sie live über die fünf-Jahres-überlebensrate und das ist es, du bist frei. Für Pädiatrische Krebsarten, insbesondere, dass das nicht stimmt. Diese Drogen und Strahlung alle haben eine Tiefe Auswirkung,“ sagte Liu, Berkeley, Kalifornien, ansässig. „Sie überleben, aber der Preis, den Sie bezahlen, um zu überleben, kann sehr traumatisch sein.“

Sie ist unter den Legionen von Krebs überlebenden leiden unter der chemo Gehirn, eine neurologische Störung, die formal bekannt als Chemotherapie-bedingten kognitiven Beeinträchtigung.

Die Mehrheit der Patienten, die zu überwinden Krebs erleben, der Zustand, der gekennzeichnet ist durch psychische fogginess, verlangsamte denken, Gedächtnis Probleme, die Unfähigkeit zum Multitasking und manchmal Angst, sagte der neuro-Onkologe Michelle Monje, MD, Ph. D., außerordentlicher professor von Neurologie und von neurologischen Wissenschaften bei Stanford.

Es gibt keine Heilung, obwohl einige Medikamente können helfen, zu minimieren Symptome, sagte Monje, wer berät Patienten zu konsultieren, mit einem Neurologen vertraut mit dem Zustand. Sie sagte, es gibt auch einige Hinweise, dass aerobic-übungen verbessert die kognitiven Fähigkeiten nach einer Krebstherapie.

„Krebs ist nicht getan, wenn der Krebs ist Weg,“ Monje sagte. „Wir Folgen müssen, bis auf die ernsten Folgen dieser lebensrettenden Therapien und hoffentlich fördern die regeneration und Heilung der Schaden, der durch diese sehr leistungsstarke Behandlungen.“

Für die letzten zwei Jahrzehnte, Monje studiert hat Krebs-Therapie-Verwandte kognitive Beeinträchtigung, zusammen mit einer kleinen Gemeinschaft der Neurowissenschaftler über das Land, die Ausgrabung der Biologie, dass die zugrunde liegende Störung.

Zwei der wichtigsten Krebs-Behandlungen, Strahlen-und Chemotherapie kann dazu führen, kognitive Schwierigkeiten, obwohl die Auswirkungen der kranialen Bestrahlung neigen dazu, strenger zu sein und schneller Voranschreiten. Wissenschaftler haben erkannt, die Wirkung der Strahlung auf das Gehirn seit Jahrzehnten, aber Sie haben erst kürzlich damit begonnen, Sie zu schätzen, die tatsächlichen Auswirkungen der Chemotherapie auf das Gehirn.

Monje ‚ s neuesten Studien, veröffentlicht im Jahr 2018 in der Zelle und im letzten Jahr in Neuron, entdeckt eine Kaskade von zellulären Ereignissen, verursacht durch die gängige Chemotherapie-Medikament Methotrexat, das kann stören die Gehirnfunktion und kognitiven Fähigkeiten. Außerdem, Sie und Ihre Kollegen wurden zwei Moleküle, die verhindern den Schaden und die Wiederherstellung der normalen Gehirn die Verarbeitung, zumindest bei Mäusen.

„Man weiß nie, was passiert, geht von der Maus zum Menschen. Aber wir sind ermutigt, dass diese Medikamente gearbeitet haben in einer Reihe von ganz unterschiedlichen Maus-Erkrankungen“, sagt Frank Longo, MD, Ph. D., professor und Stuhl von Neurologie an der Stanford wer hat zusammen mit Monje.

„Wir denken, wir sind wirklich die Ausrichtung auf eine grundlegende Mechanismus. Es gibt uns ein wenig mehr Hoffnung, dass die Auswirkungen sehen wir in Mäuse könnten auch bei Menschen auftreten.“

Monje sagte, Sie denkt von chemo-Gehirn als „Plastizität unterbrochen,“ eine Störung in der Fähigkeit des Gehirns, sich zu verändern und anzupassen.

„Ich denke, es kann Umgekehrt werden,“ sagte Sie. „Ich bin sehr zuversichtlich, dass wir in der Lage sein, um wirklich zu behandeln und reparieren die Schäden, die durch unsere notwendige, aber giftige Krebs-Therapien.“

Einige 15,5 Millionen Amerikaner, die haben überlebt Krebs, und die Zahl wird voraussichtlich wachsen, von 20 Millionen Euro bis 2026, nach dem National Cancer Institute. Es wird geschätzt, dass mindestens die Hälfte dieser Personen erleiden können langfristigen Auswirkungen von Behandlung, behindern Ihre Fähigkeit zu arbeiten, in der Schule erfolgreich sein und tägliche Aufgaben durchzuführen, Monje sagte.

Symptome ‚rob‘ Patienten‘ Seele

Stanford pädiatrischen Onkologen Paul Fisher, MD, erinnert sich eine Patientin, die wurde verzweifelt, weil Sie Schwierigkeiten bei der Suche nach Ihrem Weg, in Ihrer Nachbarschaft sieben Jahre nach Behandlung für Gehirn-Krebs. Er war einfühlsam, konnte Sie aber nicht bieten Abhilfe.

„Sie fahren Ihr Kind zur Schule und habe verloren. Sie war einfach außer sich“, sagte Fisher, die Beirne Family Professor of Pediatric Neuro-Oncology.

„Was am greifen ist, wenn Leute bewusst genug, wie Sie war, zu wissen, dass Sie nicht die person, die Sie waren—Sie sind sich bewusst, dass Sie Defizite.

„Denken, sprechen, Gedächtnis—das ist, wer Sie sind“, sagte er. „Das ist die sehr ein Teil Ihrer Seele. Das ist die Sache, ist verheerend für die Menschen. Er raubt Ihre Seele.“

Einige Studien von Frauen mit Brustkrebs zeigen, dass selbst 20 Jahre später, einige haben so schwere kognitive Probleme, dass Sie nicht in der Lage sind, wieder an Ihre Arbeitsplätze und wieder das Niveau der Funktion, die Sie hatten vor der Therapie, Monje sagte.

Bei Kindern mit Krebs, die langfristigen Auswirkungen sind sogar noch tiefer, weil die Medikamente assault das Gehirn während ein wichtiger Zeitpunkt in der Entwicklung, sagte Sie. Diese Kinder können nicht in der Lage sein zu beenden college oder unabhängig zu Leben, besonders wenn Sie haben noch Strahlentherapie an das Gehirn, sagte Sie.

„Sie können niemals ein Auto fahren. Sie kann nie heiraten. Diese wirklich verändert Leben“, sagt Monje, deren Klinik konzentriert sich auf die Behandlung von Kindern mit Hirntumoren. „Natürlich, es ist ein Spektrum, wie es einige tun besser als andere. Ich weiß sicher, dass MD und Ph. D. Studenten, die behandelt wurden, für Krebs im Kindesalter. Es gibt viele Variablen. Aber es ist ein großes problem.“

Monje ‚ s Interesse an die Bedingung war, löste im Jahr 2000, als Sie war ein Stanford medical student. Bei der Behandlung von Krebs-Patienten war, wurde Sie gestört zu sehen, so viele leiden langfristig negative neurologische Auswirkungen, insbesondere diejenigen, die hatte Bestrahlung.

Fuhr Sie Fort und vervollständigen Sie Ihr Ph. D. in Neurowissenschaften an der Stanford, wo Sie gemeinsam mit Theo Palmer, Ph. D., ein professor der Neurochirurgie, zu prüfen, wie die Strahlentherapie wirkt sich auf den hippocampus, einem Bereich des Gehirns zentral auf die Bildung von Erinnerungen und einer der wenigen Bereiche, in denen neue Nervenzellen werden gebildet, die während des gesamten Lebens.

Zu Ihrer überraschung fanden die Forscher, dass die Strahlung auf das Gehirn in Labormäusen verursacht Schaden durch hochdrehen der mikroglia—die Immunzellen im Gehirn, die surround-Neuronen. Die mikroglia wurden verursacht Entzündung, die verhindert, neue Neuronen bilden.

Wenn die Mäuse aufgrund des gemeinsamen entzündungshemmende Medikament, indomethacin, ist es Umgekehrt, die Schäden und restauriert, normale Funktion des Gehirns, die Wissenschaftler berichteten im Jahr 2003 in der Zeitschrift Science. Als eine Folge dieser Erkenntnisse, Mediziner, jetzt-Schild der Patienten hippocampus während der Strahlentherapie.

„Jetzt ist es sehr gut etabliert, dass mikroglia spielen die faszinierende und vielfältige Rollen in Nervensystem Entwicklung und Krankheit,“ Monje sagte. „Aber zu der Zeit, die Idee der mikroglia Einfluss auf die Entwicklung von Neuronen—wow, das war unerwartet.“ Es war auch ein Hinweis der Dinge zu kommen.

Bestätigung chemo Gehirn ist von der Gültigkeit der

Eine Monje Kollegen, die während Ihres Aufenthalts an der Harvard-verbundenen Massachusetts General Hospital, Jörg Dietrich, MD, PhD, durchgeführt frühe Studien von chemo-Gehirn. In einer im Jahr 2006 veröffentlicht, sein team untersuchten drei gemeinsame Chemotherapie-Medikamente analysiert und Ihre Effekte nebeneinander auf menschliche Krebszellen, die im Labor und normalen Zellen des Gehirns, und fanden die Drogen waren mehr tödlich für Gehirnzellen als Krebszellen.

Ihre Arbeit zeigte auch, dass die unreifen Zellen des Gehirns, Vorläuferzellen, die wichtig für die Aufrechterhaltung der Plastizität des Gehirns während des gesamten Lebens, waren besonders anfällig für die Chemotherapie.

Die Feststellung widersprachen dem, was Kliniker schon lange gewartet, dass der geistige Nebel folgenden Krebs war nur ein Zeichen dafür, dass die Patienten waren depressiv über Ihre Krankheit, Dietrich.

„Wir haben wirklich zu arbeiten, gegen dieses dogma in der Praxis seit über 20 Jahren“, sagte Dietrich, professor von Neurologie an Harvard, die leitet eine Klinik konzentriert sich auf die neurologischen Wirkungen von Chemo-und Strahlentherapie. Denn niemand wollte glauben, dass Medikamente, die auf Krebserkrankungen außerhalb des Zentralnervensystems eindringen, die Blut-Hirn-Schranke und schädigen Gehirnzellen, die Onkologie-Gemeinschaft kontinuierlich nach hinten verschoben auf diese Stelle in der Forschung.

„Ich denke, es war einfach eine enorme Angst in das Gebiet der Onkologen und Anbieter, da war das Risiko für eine Schädigung des Gehirns, aber Sie wollte nicht, um dies zu bestätigen, da gab es wirklich keine alternative“, sagte er.

Er sagte, der Boden begann sich zu verschieben, vor 10 Jahren, wenn die Beweise aufgetürmt, die bestätigt, dass Krebs-Medikamente, könnte in der Tat Ziel-das Gehirn und schädigen das Gehirn-support-system—die Gliazellen, die nähren und schützen die Nervenzellen und machen etwa die Hälfte der Zellen im Gehirn und Rückenmark.

Gliazellen sind nicht nur die mikroglia, aber auch Astrozyten—sternförmige Zellen, die helfen, die Neuronen mit Nährstoffen und pflegen Sie Ihre verbindungen zu anderen Zellen und oligodendrozyten, die dabei helfen, das myelin, die schützende Hülle, die isoliert Gehirn Zellen und ermöglicht eine schnelle übertragung der Signale zwischen Ihnen. Ohne myelin, Signale werden verlangsamt oder verwirrt.

Vor kurzem, Monje ‚ s lab abgeschlossen research in Labor-Mäuse, die zeigt, wie das Krebs-Medikament Methotrexat stört diese drei Arten von Gliazellen. In einer Studie, Ihr team gefunden, das Medikament der ersten Aktivierung der mikroglia auf eine Entzündung verursachen. Das provozierte eine Reaktion von Astrozyten. , Die wiederum zu Störungen in der Bildung von oligodendrozyten.

Die Mäuse in der Studie reagierten langsam und zeigt Anzeichen von Angst, beeinträchtigte Aufmerksamkeit und Gedächtnis Probleme. Diese Veränderungen blieb für mindestens sechs Monate, nachdem die Tiere erhielten Methotrexat, eine lange Zeit im Leben einer Maus.

Am wichtigsten ist, fanden die Forscher, dass, wenn Sie Gaben die Tiere eine Verbindung, die erschöpft die mikroglia, eine experimentelle Droge namens Plexxikon 5622, es korrigiert die Kaskade von Schäden und die Mäuse verhielten sich normal, sagte Erin Gibson, PhD, Studienleiterin und ein ehemaliger Postdoc in Monje ‚ s lab.

Es war das erste mal, die Wissenschaftler zeigte sich, dass Störungen in den Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Zelltypen in der Umgebung der Neuronen die Quelle Ihrer abweichendem Verhalten nach der Chemotherapie, sagte Gibson, jetzt ein assistant professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften.

Im Nachhinein, das Ergebnis scheint logisch, Monje, sagte: „Wie können die Neuronen funktionieren, wenn es alle diese Dysfunktion um Sie herum?“

Nachdem das Papier beschreibt diese Forschung wurde veröffentlicht im Dezember 2018 in der Zeitschrift Cell, Monje hörte von Krebs überlebenden aus dem ganzen Land, waren erleichtert, eine Erklärung zu finden für die Probleme, die geplagt hatte Sie nach der Behandlung, sagte Sie.

„Viele Menschen, die mir schrieb und sagte,“ Danke. Ich Verstand nicht, warum ich nicht wieder arbeiten gehen. Jeder dachte, ich war einfach nur verrückt oder depressiv. Das ist es nicht. Dies ist real,'“ sagte Sie.

„Es erhöht werden muss, um das Bewusstsein über die Krebs-verbundene kognitive Beeinträchtigung“, fügte Sie hinzu. „Die Menschen müssen darüber aufgeklärt werden über diese. Sie müssen wissen, es gibt Wissenschaftler und ärzte arbeiten das besser zu machen, wenn wir nicht die Heilung für Sie nur noch.“

Die Suche nach Lösungen

Wenn Liu Lesen Sie den Artikel in der Zelle, Sie sagte, dass Sie quasi rief mit Freude, zu wissen helfen könnte auf dem Weg sein. „Das war die erste Hoffnung, die ich je hatte, da mein Krebs“, sagte Sie. „Denn bis dann, alles, was, die ich hörte, war“ irreparablen Schaden.‘ Dies war das erste mal fühlte ich, es könnte etwas sein, dass nicht nur der Linderung der Schmerzen, sondern tatsächlich die Dinge besser.“

Monje sagte, Sie würde es gerne testen die Auswirkungen auf die chemo-Gehirn-Verbindung, die vorübergehend verbraucht mikroglia, wie die Plexxikon 5622, da sich diese Zellen sind der Auslöser für die Kaskade von negativen Auswirkungen und erfordern einen reset, hilfreich, weniger schädlichen Zustand. Ihr plan ist es, mehr Tests in Tieren, die mit Blick auf eine klinische Studie in ein paar Jahren.

Inzwischen haben Wissenschaftler in Ihrem Labor haben, lokalisiert eine weitere mögliche Behandlung. Leitung von post-doc-fellow Anna Geraghty, PhD, Sie konzentriert sich auf ein protein namens brain-derived neurotrophic factor oder BDNF. Normalerweise Neuronen release BDNF, die nicht viele Dinge, einschließlich Stups oligodendrozyten zu bauen myelin.

Aber die Forscher fanden, dass, wenn das Gehirn ausgesetzt ist Methotrexat, das resultierende microglial Entzündung vermindert BDNF hergestellt von Neuronen und oligodendrozyten verlieren Ihre Fähigkeit zu bilden myelin, die in Reaktion auf neuronale Aktivität—ein Prozess, genannt myelin Plastizität, die dazu beiträgt, das lernen und das Gedächtnis. In der Studie, veröffentlicht im Juli 2019 in Neuron, die Mäuse ausgesetzt Methotrexat hatte beeinträchtigt die Funktion des Gehirns als Folge.

Auf der Suche nach einer Lösung, Monje wandte sich an Longo, bilden eine Partnerschaft, die zeigt, wie wissenschaftliche Interessen manchmal konvergieren können sich in unerwarteter Weise. Frühere arbeiten haben gezeigt, dass BDNF Riegel an der oligodendrozyten durch einen rezeptor namens TrkB. So geschah es, dass Longo hatte, entwickelte ein kleines Molekül, eine Art von TrkB-booster, die er testete im Labor, wie eine mögliche Therapie für die Alzheimer -, Parkinson-und Huntington-Erkrankungen.

Die Forscher untersuchten die TrkB-booster in der chemo-manipulierte Mäuse, und bemerkenswert ist, dass die Tiere‘ myelin normalisiert sind und Ihre Funktion des Gehirns wiederhergestellt wurde. Beide Monje und Longo einig, dass das Molekül, LM22A-4, könnte eine große Perspektive für die Behandlung von chemo-Gehirn.

„Dies ist ein großer Schritt—wenn Sie entdecken, einen völlig neuen Mechanismus, der zugänglich ist therapeutics“, sagte Longo, George E. und Lucy Becker Professor in der Medizin.

Obwohl Longo hatte dramatische Ergebnisse mit LM22A-4 zur Behandlung von degenerativen Erkrankungen im Mausmodell, er hat noch nicht getestet, es in den Menschen. Es ist also nicht bekannt, wie der Mensch reagieren könnte, die Substanz, sagte er.

Aber es gibt viele Fragen, die zunächst beantwortet werden, sagte Monje, wie wenn die Patienten erhalten sollten, die medikamentöse Behandlung zu begegnen chemo-Gehirn. In beiden Studien wurde die Behandlung sofort gefolgt Methotrexat-Exposition. Sie ist nun die Untersuchung der Verwendung von LM22A-4 an verschiedenen Punkten in der Zeit nach der Krebs-Therapie.

„Was ist, wenn jemand leidet noch immer unter kognitiven Beeinträchtigung, 10 Jahre später? Könnte dies eine sinnvolle therapeutische Strategie für Sie? Oder ist das etwas, was wir zu tun haben, rechts nach der Therapie?“ Monje bat. „Wir wissen nicht, dass das noch nicht.“

Sogar die Tageszeit Behandlung erfolgt, könnte einen Unterschied machen, sagte Gibson, die eine circadiane Biologe. Sie sagte, Studien haben gezeigt, dass die Zeit des Tages Patienten erhalten Chemotherapie-Medikamente können dramatisch beeinflussen die Drogen “ Wirksamkeit. Das gleiche kann der Fall mit Medikamente, die zur Bekämpfung der Folgen von chemo-und Strahlentherapie.

„Gibt es Zeiten am Tag, wenn Glia-Zellen möglicherweise weniger anfällig für Störungen, die durch ein Chemotherapeutikum? Wir haben einige frühe Anzeichen, dass mag wahr sein,“ sagte Gibson, die verfolgt diese Forschung in Ihrem Labor an der Stanford University. „Also, es könnte eine therapeutische Strategie, in der nur die änderung der zeitlichen Komponente der Verwaltung könnte etwas abzumildern diese neurologischen Defizite.“

Auf der Suche nach dem Heiligen Gral

Monje, sagte auch Wissenschaftler brauchen, um herauszufinden, warum die änderungen in der mikroglia nach der Chemotherapie aus, sind also persistent. Die Zellen aktiviert bleiben, lange nach der Exposition gegenüber Methotrexat, das heißt, Sie Unterziehen einige grundlegende ändern, sagte Sie. Diese Persistenz lässt sich erklären, warum Patienten mit kognitiven Problemen Jahre nach einer Behandlung.

„Stellen Sie sich vor Sie fiel und zerschlagen Ihr Knie, aber das Knie war entzündet, für immer,“ Fisher sagte,. „Einige der Medikamente und Strahlung eine Ursache für diese dauerhafte Aktivierung von Entzündungen. Es ist wie Sie haben eine geprellte Knie-für immer. Und das ist ein großes problem.“

Dietrich sagte, der Schlüssel zur Bekämpfung der Schäden ist die Schaffung einer förderlichen Umgebung für die Neuronen.

„Ich denke, dass als der Heilige Gral“, sagte er. „Nehmen wir den Fall der Baum, der nicht genug Wasser. Es ist nicht so sehr der Baum, das ist das problem. Es ist die mikroumgebung, dass doesn ‚ T geben genug, um die Blätter, und es fällt auseinander.“

Monje sagte, es ist nicht bekannt, ob andere Krebs-Medikamente könnten die gleichen Auswirkungen auf das Gehirn wie Methotrexat, die eine besonders schlechte Schauspieler, wenn es um kognitive Beeinträchtigung. Jedoch, einige der Forschung schlägt vor, ein ähnliches Muster unter anderen Krebs-Bekämpfung-Agenten.

„Es gibt andere Drogen, für die direkte Aktivierung der mikroglia beschrieben wurde, aber wir sollten eine weitere umfassende Untersuchung“, sagte Sie. „Es kann sein, verschiedene Krebs-Medikamente arbeiten durch einen anderen Mechanismus. Dann bräuchten wir eine andere Strategie.“

Krebs-überlebender Liu sagte, Sie funktionierte gut für Jahre nach Ihrer Behandlung, Ihrer Promotion an der UC-Berkeley in Englisch und immer fließend Mandarin und Französisch. Aber eines Tages im Jahr 2006, während des Unterrichts eine Klasse in Berkeley, hatte Sie eine Warnung, Zeichen der Dinge zu kommen.

„Ich ausgeblendet, in der Klasse, die ich unterrichtete,“ sagte Sie. „Musste ich fake es und lassen Sie die Klasse früh.“

Sie fing an, immer häufiger Erinnerungslücken.

„Wenn es zum ersten mal, es ist wirklich erschreckt mich“, sagte Sie. „Ich dachte, ‚Bin ich meinen Verstand verliere?‘ Das einzige, was ich tun kann, ist Ruhe in meinem Gehirn. Ich einfach liegen und konzentrieren sich auf die Atmung, ohne Ablenkung. Es hilft.“

Sie läuft an den meisten Tagen, aber es fehlt die Ausdauer, um jedes weitere marathons. Sie studiert Biochemie-online in sehr kurzen spurts—Sie will in der Lage sein, zu verstehen, die Wissenschaft hinter Ihr Zustand. Und Sie schreiben ein Buch über Ihre Erfahrungen, zusammenstöpseln bisherigen Publikationen und die Jahre der Noten, aber Sie hat begrenzte mentale Energie zum schreiben jetzt.

Monje, sagt Liu hat sich sehr gut im Laufe der Zeit, besonders wenn man bedenkt, dass Sie ausgesetzt wurde, intensive Chemotherapie und Cranio-Strahlung.

„Sie ist bemerkenswert, wie viel Sie erreicht hat, trotz dieser großen Herausforderungen,“ Monje sagte. „Es ist so frustrierend für mich zu sehen, meine Patienten, wie Sarah den Kampf mit diesen täglichen Belastungen und nicht in der Lage sein, mehr zu bieten restaurative Therapie noch.“