Forscher lokalisieren Gene hinter sex biases in autoimmune Störungen, Schizophrenie

Einige Erkrankungen weisen eine klare sex-Neigung, die häufiger schlagen härter oder hervorrufen verschiedenen Symptome bei Männern oder Frauen.

Zum Beispiel die Autoimmunerkrankungen lupus und Sjögren-Syndrom betreffen neun mal mehr Frauen als Männer, während die Schizophrenie betrifft mehr Männer und neigt dazu, mehr schwere Symptome bei Männern als bei Frauen.

Ebenso frühe Berichte deuten darauf hin, dass trotz ähnlicher Anteil der Infektionen, die Männer sterben aus COVID-19 häufiger als Frauen, wie schon bei früheren Ausbrüchen der Krankheiten SARS und MERS.

Für Jahrzehnte haben Wissenschaftler versucht, zu ermitteln, warum manche Krankheiten haben eine unerwartete sex bias. Verhalten eine Rolle spielen kann, aber das erklärt nur einen Teil des Puzzles. Hormone werden Häufig aufgerufen, doch wie genau Sie dazu beitragen, die Diskrepanz ist unklar. Wie für Gene, wenige, wenn überhaupt, Antworten gefunden wurden, die auf den Geschlechtschromosomen X und Y für die meisten Krankheiten.

Nun, Arbeit unter der Leitung von Forschern in der Blavatnik-Institut an der Harvard Medical School und an der Broad Institute des MIT und Harvard bietet eine klare genetische Erklärung hinter die sex bias beobachtet bei einigen dieser Krankheiten.

Das team der Ergebnisse, berichtet Mai 11 in der Naturlassen vermuten, dass die größere fülle von eine immune-related protein bei Männern schützt gegen lupus und Sjögren-aber erhöht die Anfälligkeit für Schizophrenie.

Das protein, genannt Komplement-Komponente 4 (C4) und produziert durch das C4-gen, tags Zelltrümmer für die prompte Entfernung von Immunzellen.

Das team der zentralen Ergebnisse:

• Unabhängig von Geschlecht, die Natürliche variation in der Anzahl und Art der C4-Gene enthalten, in die Menschen, die DNA stellt den größten gemeinsamen genetischen Risikofaktor für die Entwicklung dieser drei Krankheiten. Menschen mit den meisten C4-Gene waren sieben mal häufiger als diejenigen mit den geringsten C4-Genen zu entwickeln, systemischer lupus erythematodes, eine Autoimmunerkrankung, die können reichen von mild bis lebensbedrohlich; 16 mal häufiger zu entwickeln, die primäre Sjögren-Syndrom, eine systemische Autoimmun-Syndrom zeichnet sich durch trockene Augen und trockenen Mund; und 1,6 mal häufiger zu entwickeln, der neuropsychiatrische Zustand der Schizophrenie.
• Auch bei Menschen mit ähnlichen Ergänzung gen-profile, die die Gene produzieren mehr protein in den Männern als in den Frauen, die weitere Neigung Anfälligkeit für Krankheiten und Schutz.

„Sex wirkt wie eine Linse, die vergrößert die Auswirkungen der genetischen variation,“ sagte die Studie der erste Autor, Nolan Kamitaki, wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Genetik, die im Labor von Steven McCarroll an der HMS und der Breite.

„Wir alle wissen um Krankheiten, die entweder Frauen oder Männer bekommen viel mehr, aber wir hatten keine Ahnung, warum“, sagte Steven McCarroll, der Dorothy und Milton Flieger-Professor der Biomedizinischen Wissenschaft und Genetik an der HMS und Direktor der genomischen Neurobiologie der Stanley-Mitte für Psychiatrische Forschung am Broad. „Diese Arbeit ist spannend, weil es gibt uns einer unserer ersten Griffe auf der Biologie.“

McCarroll ist co-senior-Autor der Studie mit Timothy Vyse of King ‚ s College London.

Obwohl die C4-Variante erscheint beizutragen kraftvoll auf das Krankheitsrisiko, es ist nur eine von vielen genetischen und Umweltfaktoren, die Einfluss auf die Entwicklung der Krankheit.

Die Ergebnisse der Studie informieren, die laufende Entwicklung von Medikamenten, die die Modulation des Komplement-Systems, so die Autoren.

„Zum Beispiel, die Forscher müssen sicherstellen, dass Medikamente, die Ton das Komplement-system nicht ungewollt erhöhen das Risiko für Autoimmun-Krankheit,“, sagte McCarroll. „Wissenschaftler müssen auch die Möglichkeit in Betracht ziehen, dass solche Medikamente möglicherweise unterschiedlich hilfreich bei männlichen und weiblichen Patienten.“

Auf einer breiteren Ebene, die Arbeit bietet eine solide Grundlage für ein Verständnis der sex-Variante, in Krankheit, als schon zuvor.

„Es ist hilfreich, um in der Lage zu denken, über sex-biased Krankheit Biologie in Bezug auf bestimmte Moleküle, die über vage Verweise auf ‚Hormone'“ McCarroll sagte. „Wir verstehen jetzt, dass das Komplement-system Formen, die Anfälligkeit für eine Vielzahl von Krankheiten.“

Zelle sweeper

Im Jahr 2016, haben Forscher um Aswin Sekar, ein ehemaliger McCarroll lab-Mitglied, co-Autor der neuen Studie, machte international Schlagzeilen, als Sie offenbart, dass bestimmte C4-gen-Varianten zugrunde liegen, den größten gemeinsamen genetischen Risikofaktor für die Entwicklung von Schizophrenie.

Die neue Arbeit legt nahe, dass die C4-Gene übertragen sowohl ein Vorteil und Nachteil der Träger, ähnlich wie die gen-Variante, dass die Ursachen der Sichelzellanämie schützt auch die Menschen vor malaria.

„C4-gen-Varianten kommen mit diesem yin und yang, der mit erhöhter und verringerter Vulnerabilität in verschiedenen organ-Systeme“, sagte McCarroll.

Die Erkenntnisse, kombiniert mit Erkenntnissen aus früheren arbeiten bieten Einsichten in das, was geschieht, kann auf der molekularen Ebene.

Wenn Zellen verletzt werden, ob Sonnenbrand oder eine Infektion, Sie lecken Ihren Inhalt in das umgebende Gewebe. Zellen des adaptiven Immunsystems, die spezialisiert im erkennen von unbekannten Molekülen um notleidenden Zellen, Stelle Schmutz aus den Zellkernen. Wenn diese Zellen des Immunsystems verwechseln das Treibgut für einen eindringenden Erreger, können Sie veranlassen, einen Angriff gegen material, das nicht außen an alle—die Essenz von Autoimmunität.

Forscher glauben, dass die Komplement-Proteine, die helfen, tag diese durchgesickert Moleküle als Müll, also sind Sie schnell entfernt, die von anderen Zellen, bevor das adaptive Immunsystem zahlt zu viel Aufmerksamkeit auf Sie. Bei Menschen mit unteren Ebenen der Ergänzung Proteine, jedoch nicht abgeholte Trümmern verweilt länger und adaptiven Immunzellen können verwechselt werden, in der Schauspielerei, als ob der Schmutz ist selbst die Ursache des Problems.

Als Teil der neuen Studie, Kamitaki und Kollegen gemessen Ergänzung der Proteingehalt im Liquor von 589 Menschen und Blutplasma von 1,844 Menschen. Sie fanden, dass Proben von Frauen im Alter von 20 bis 50, hatten signifikant weniger Komplement-Proteine—darunter nicht nur C4, sondern auch C3 aktiviert, C4—, als Proben von Männern der gleichen Altersgruppe.

Das ist das gleiche Alter, in dem lupus -, Sjögren-und Schizophrenie Schwachstellen unterscheiden sich nach Geschlecht, Kamitaki sagte.

Die Ergebnisse richten, die mit früheren Beobachtungen anderer Gruppen, dass die schweren early-onset lupus ist, manchmal verbunden mit einem vollständigen Mangel von Komplement-Proteine, die lupus flare-ups verbunden werden, um Tropfen in Ergänzung der protein-Ebene und dass eine häufige Genvariante im Zusammenhang mit lupus wirkt sich auf die C3-rezeptor.

„Es waren all diese medizinischen Hinweise“, sagte McCarroll. „Humangenetik hilft, diese Hinweise zusammen.“

Zwei Geschmacksrichtungen

Der Großteil der Erkenntnisse ergaben sich aus Analysen ganzer Genome von 1,265 Menschen, die zusammen mit dem Einzel-Nukleotid-Polymorphismus (SNP) Daten von 6.700 Menschen mit lupus und 11,500 kontrolliert.

C4-Gene und-Proteine kommen in zwei Arten, C4A und C4B. Die Forscher fanden heraus, dass mehr Kopien der gene C4A und die höheren Ebenen der C4A-Proteinen wurde im Zusammenhang mit größeren Schutz gegen lupus und sjögrens, während C4B Gene hatte einen signifikanten, aber eher bescheidene Wirkung. Auf der anderen Seite, C4A war verbunden mit einem erhöhten Risiko von Schizophrenie, während C4B hatte keine Wirkung auf die Krankheit.

Bei Männern, vorkommenden Kombinationen von C4A und C4B produzierte eine 14-fache Reichweite von einem Risiko für lupus und 31-fache Reichweite von Gefahr für Sjögren ‚ s, im Vergleich zu nur 6-Fach und 15-Fach Bereiche bei Frauen, beziehungsweise.

Die Forscher hatten nicht erwartet, dass die Gene, die Effekte so stark sein.

„Große genetische Effekte kommen von seltenen Varianten, die während der gemeinsamen gen-Varianten haben in der Regel kleine Effekte“, sagte McCarroll. „Das C4-gen-Varianten sind Häufig, aber Sie sind sehr wirkungsvoll bei lupus und sjögrens.“

Dennoch ergänzen sich die Gene sagen nicht die ganze Geschichte von lupus, Sjögren-oder Schizophrenie-Risiko, von denen keines verursacht werden, vollständig von der Genetik.

„Das Komplement-system trägt zu der sex bias, aber es ist nur eine von wahrscheinlich vielen genetischen und Umwelt-Mitwirkende“, sagte Kamitaki.

Antworten von Vielfalt

Ergänzung Gene und eine andere Familie von immun-Genen, genannt „human leukocyte antigen“ – oder HLA-Gene, sind ganz durchsetzt gleichen Komplex dehnen des menschlichen Genoms. HLA-Varianten haben gezeigt, erhöhen das Risiko der Entwicklung von anderen Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-diabetes, Zöliakie und rheumatoider arthritis, und Forscher hatten schon lange vermutet, dass etwas ähnliches geschah mit lupus und sjögrens.

Der Täter blieb jedoch hartnäckig schwer zu fassen, da bestimmte Varianten im HLA-Gene und C4-Gene schien immer zusammen erscheinen in der gleichen Leute.

Kamitaki und Kollegen überwand diese Hürde durch die Analyse von DNA aus einer Kohorte von mehreren tausend African American Forschung Teilnehmer. Die Teilnehmer von „DNA enthalten viele weitere rekombinationen zwischen Komplement und HLA-Gene, so dass die Forscher endlich zu necken auseinander die Gene“ Beiträge.

„Es wurde ziemlich klar, welches gen dafür verantwortlich war“, sagte McCarroll. „Das war ein echtes Geschenk für die Wissenschaft von Afro-amerikanischen Studienteilnehmern. Die Frage wurde ungelöstes für Jahrzehnte.“

Die Entdeckung liefert den Beweis, dass sich das Feld der Genetik profitieren von der Diversifizierung der Bevölkerung es Studien, McCarroll sagte.

„Es wird wirklich helfen, sich für Genetik zu erweitern, stärker über Europäische ancestries und lernen von genetischer variation und ancestries der ganzen Welt“, sagte er.

C4 Variante könnte dazu beitragen, dass der sex-basierten Sicherheitslücken in anderen Krankheiten noch nicht analysiert, so die Autoren. Es ist noch nicht klar, ob C4 bezieht sich auf die Geschlechts-bias gesehen in COVID-19.

„Wir kennen nicht den Mechanismus noch für warum Männer scheinen immer kränker aus COVID-19“, sagte McCarroll. „Komplement-Moleküle sind potentiell wichtig sind in jedem immun-oder entzündlichen Zustand, und in COVID-19 scheint es, dass die immun-Antwort kann Teil einer Abwärtsspirale bei einigen Patienten. Wir wissen aber nicht, in dem die wichtigsten details noch.“

Es bleibt auch abzuwarten, wie sich die unterschiedlichen Auswirkungen der Komplement-Gene gelten für Menschen mit intersexuellen Merkmalen, auch bekannt als Störungen oder Unterschiede des Geschlechts Entwicklung, die nicht immer passen lehrbuch genetischen oder biologischen Definitionen von Männlich und weiblich.