Forscher finden Häufung von gen-Mutationen in chronischen graft-versus-host-Krankheit
Mutationen in den weißen Blutkörperchen kann dazu beitragen, abnorme immun-Profil nach der hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
Graft-versus-host-Krankheit (GvHD) ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die Häufig nach der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation die einzige kurative Behandlung für verschiedene Arten von Leukämien. In GvHD, die weißen Blut-Zellen von der Transplantation Spender erkennen Empfänger-Zellen als nicht-selbst und Angriff Empfänger Gewebe. Das Verständnis, wie diese Spender weißen Blutkörperchen aktiv bleiben gegen-Empfänger-Zellen können den Weg ebnen für neue Behandlungsstrategien in der GvHD.
Ein Forschungsprojekt unter der Leitung von Professor Satu Mustjoki an der Universität von Helsinki untersuchten die Rolle von T-Zell-Mutationen in GvHD. Somatische oder so genannte erworbene Mutationen sind Häufig in Krebszellen, aber wenig ist bekannt über Sie und die Bedeutung in anderen Zellen, wie Zellen des körpereigenen Abwehrsystems.
Veröffentlicht in der Fachzeitschrift „Nature Communications“, die erste Studie identifiziert eine index-chronische GvHD-Patienten mit einer Aktivierung von somatischen mutation in einem gen namens mTOR reguliert das Zellwachstum und das überleben der Zelle.
Die Autoren dann gesiebt, eine internationale Kohorte von 135 GvHD-Patienten und 54 gesunden Blutspendern. Durch die Verwendung von next-generation-Sequenzierung, die Forscher gefunden, dass 2,2% der chronischen GvHD-Patienten, aber keiner der gesunden Blutspender, hegte eine mutation im mTOR.
„Was macht unserer Erkenntnis besonders bedeutsam ist, dass die mutation, die jetzt gefunden wurde, wiederkehrenden, was bedeutet, dass die gleiche mutation wurde in einigen Patienten mit chronischer GvHD“, sagt professor Satu Mustjoki.
„Unsere früheren Studien in der rheumatoiden arthritis gezeigt hatte, dass erworbene Mutationen gefunden werden konnte in T-Zellen, aber in diesen Studien, die Mutationen hatten, wurden isoliert und die gleichen Mutationen waren nicht in mehr als einem Patienten.“
Individualisierte Therapien für die Patienten
Mit single-cell-RNA-Sequenzierung und T-Zell-rezeptor Sequenzierung von Stichproben aus dem index-Patienten, die Forscher fanden heraus, dass der mTOR-mutierten CD4-T-Zell-Klon erweitert, die im Verlauf der GvHD trotz der immunsuppressiven Behandlung, was darauf hindeutet, dass die mutation dazu beigetragen, die Krankheit Pathogenese.
Darüber hinaus wurde gefunden, dass die mutation befand sich im so genannten zytotoxischen T-Zellen, und diese Zellen waren in der Lage, um die Beschädigung der Körper die eigenen Zellen. Die Forscher untersuchten auch die mTOR-mutation, die in mehr detail durch die Einführung von it in a human cell line. Die Aktivierung von mTOR-mutation gefördert, die Zellproliferation und das überleben der Zelle.
Die Forscher führten eine high-throughput-drug-screen mit 527 Medikamente zu identifizieren, die Potenzial zielgerichteter Therapien. Die index-Patienten CD4-T-Zellen waren empfindlich auf eine bestimmte Klasse von Medikamenten, den sogenannten HSP90-Inhibitoren, was darauf hindeutet, dass diese Medikamente könnten verwendet werden zur Behandlung von GvHD in der Zukunft.
„Unsere Studie hilft, zu verstehen, die Mechanismen der Aktivierung des Immunsystems in GvHD. Obwohl mehrere verschiedene Medikamenten-Kombinationen wurden erprobt in der Behandlung von GvHD, mit unseren Ergebnissen, ist es möglich, individualisierte Therapien für die Patienten“, sagt Doktorand Daehong Kim von der Universität von Helsinki.
