Neue software-Bildschirmen Milliarden von verbindungen, die auf der Suche nach neuen Medikamenten

So viele wie 90 Prozent der vielversprechenden Wirkstoffkandidaten scheitern, die vor oder während der klinischen Studien, fallen in das sogenannte „Tal des Todes“.

Diejenigen, die Erfolg haben noch viel Zeit und Geld Kosten. Die Pharmaceutical Research and Manufacturers of America schätzt, dass es dauert einen Durchschnitt von $2,6 Milliarden und mehr als 10 Jahre für ein neues Medikament auf den Markt.

Eine Art Wissenschaftler haben den Angriff auf das problem, indem beginnend mit Computern, anstatt mühsam bench Experimente zur Identifizierung der verbindungen, die am besten zu entsprechen, das gewünschte Ziel der Behandlung in der Körper, wie das durchforsten von Millionen von mikroskopisch kleinen, drei-dimensionale-puzzle-Teile.

Nach dem ausführen einer schnellen virtuellen Bildschirm, können die Wissenschaftler konzentrieren Ihre Zeit und Ihr budget auf die Prüfung der top-Kandidaten im Labor.

Nun, unter in-silico-screening-ein Schritt vorwärts, ein internationales team, angeführt von der Harvard Medical School Forscher hat eine software entwickelt, die fähig Vorbereitung und screening Milliarden von verbindungen. Solche Programme wurden bisher beschränkt auf das durchforsten von über 1 million bis 10 Millionen verbindungen jeden.

Out of the box sozusagen, die software kommt fertig auf Bildschirm 1,4 Milliarden verbindungen, die Größe der größten Datenbank bereit chemischen verbindungen.

Die neue Kapazität erheblich erhöht die Chancen, die Verbindung, wird das Ziel zu treffen Kopf-on.

„Je mehr verbindungen Sie können Bildschirm, desto besser sind Ihre top-Kandidaten wird, und desto geringer ist Ihre rate der false positives“, sagt die Studie der erste Autor, Christoph Gorgulla, ein Postdoc in den Labors von Gerhard Wagner und Haribabu Arthanari in der Blavatnik-Institut an der HMS und eine Mitarbeiterin der Abteilung für Physik an der Harvard University.

Die Ergebnisse wurden veröffentlicht 9. März in der Natur.

In-silico-screening ist noch nicht in der Lage zu testen, die einzelnen verbindungen so gründlich wie Bank experimentiert, aber es gleicht mit der Möglichkeit zum testen von Größenordnungen mehr von diesen verbindungen, sagte Arthanari, assistant professor für biologische Chemie und molekulare Pharmakologie an der HMS und co-senior-Autor der Studie.

„Es ist wie mit einem dart-board“, sagte Arthanari, deren Labor ist auch verbunden mit dem Dana-Farber Cancer Institute. „Virtual screening kann die Lichter gedimmt, als wenn Sie in das Hinterzimmer einer bar, aber es gibt Ihnen viele weitere darts zu werfen, so haben Sie eine bessere chance, das Ziel zu treffen.“

Himmel ist die Grenze

Die software, genannt VirtualFlow, ist kostenlos und open source. Um es noch mehr Menschen zugänglich gemacht, das team hat es entworfen, um einfach zu sein zu verwenden für nonspecialists und in der Lage zu laufen auf einem Spektrum von computing-Befugnisse, einschließlich der typische computer-Clustern an Universitäten sowie cloud-services.

Zum Beispiel, eine einfache computer-cluster von 300-Kerne erlauben würde VirtualFlow-Bildschirm 100 Millionen verbindungen in sechs Wochen, während eine 1.000-core-cluster könnten, tun Sie es in zwei, so die Autoren. Ein cluster mit 10.000 Kernen, so wie Sie ist erhältlich bei HMS, könnte der Bildschirm 1 Milliarde verbindungen in den gleichen zwei Wochen.

„VirtualFlow wirklich democratizes ultra-large-scale screening,“ sagte Arthanari. „Sie müssen nicht an Harvard oder Stanford, um es auszuführen.“

„Wir wollen die Menschen überall in der Lage sein, um die Leistung der Datenverarbeitung zu erhalten, um eine Blei-Verbindung sehr viel schneller möglich ist als jetzt und mit dem geringsten Aufwand“, fügte er hinzu.

VirtualFlow kann sowohl vorbereiten als auch Datenbanken für das virtuelle screening und die Durchführung der screenings. Um die Menschen begonnen, Gorgulla und Kollegen bereit eine Datenbank von 1,4 Milliarden chemischen verbindungen, die zuvor zusammengestellt von der Firma Enamine und lud Sie in VirtualFlow.

Wenn ein Forscher gibt Informationen über einen Zell-rezeptor oder eine andere Struktur im Körper, ein Medikament braucht, um zu schlagen—D. H., die Ziel—VirtualFlow schnell sucht in der Datenbank, testen, wie die einzelnen verbindungen bedeutet oder nicht an das target binden, und die Rangfolge der Spiele.

Forscher können einen strengeren zweiten Durchgang mit den top-Kandidaten.

Benutzer können dann bezahlen, Enamine oder andere Unternehmen zu produzieren, die tatsächlichen verbindungen, so können Sie die Durchführung weiterer Experimente. (Drei der Studie co-Autoren sind Mitarbeiter der Enamine und eine andere ist eine wissenschaftliche Berater des Unternehmens. Keiner der HMS Autoren sind verbunden mit Enamine.)

Zusätzlich zu oder statt der Enamine Datenbank, Benutzer vorbereiten können und screen einer Bibliothek von chemischen verbindungen, die Sie wünschen, so die Autoren.

Zahlreiche Vorteile

Viele der heutigen Medikamente Ziel aktiven Zentren der Enzyme. Das team erwartet VirtualFlow werden besonders wertvoll für das Ziel ein anderes Ziel: protein-protein-Interaktionen, eine „kaum berührt Speicherplatz auf dem Ziel“, dass ist hart zu nageln, sagte co-senior-Autor Richard Wagner, der Elkan Blout Professor für Biologische Chemie und Molekulare Pharmakologie an der HMS.

Weil eine erfolgreiche protein-protein-Inhibitoren sind weniger wahrscheinlich als Enzym-Inhibitoren zu leiden, die Entwicklung von therapieresistenz, sagte Wagner, die neue software könnte „drive-eine neue ära der drug discovery.“

Die Autoren hoffen, dass VirtualFlow helfen wird, drücken Sie neue Medikamente über das Tal des Todes durch die Reduzierung der Zeit und Kosten für diese frühen Schritte und die Erhöhung der Wahrscheinlichkeit, dass Arzneimittelkandidaten, die nicht nur klinische Studien, sondern auch beweisen, sichere und wirksame.

„Wir hoffen, dass die Aufdeckung bessere Spiele durch unsere virtuelle screening-Plattform führt zu weniger Geld und Zeit in die wet-lab-Bühne, weniger Toxizität in präklinischen Studien und letztlich weniger Nebenwirkungen bei Patienten,“ sagte Gorgulla.

Seine Triebfeder: „ich möchte helfen, zu heilen, so viele Krankheiten wie möglich.“

Und es gibt immer noch Raum zu wachsen, so die Autoren.