Zu viel von einer guten Sache kann dazu führen, zu viel der Leber sowie
Alles Leben ist eine Herausforderung, Oxidantien—reaktive Moleküle oder verbindungen zu entfernen, die Elektronen von anderen Molekülen—oft mit negativen Auswirkungen, die gemeinhin als oxidativen stress. Folglich werden alle Organismen entwickelt haben, spezialisierte antioxidative Abwehr. Beim Menschen und anderen vielzelligen Tiere, die Verteidigung richtet sich auf ein protein namens NRF2 und seinen inhibitor KEAP1.
In einer neuen Studie, veröffentlicht im Februar 24, 2020 im Journal of Hepatology, ein team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Postdoc-fellows Feng Er, Ph. D. und Laura Antonucci, Ph. D. und senior-Autor Michael Karin, Ph. D., Distinguished Professor der Pharmakologie und der Pathologie an University of California San Diego School of Medicine, schlage vor, längerer Exposition auf NRF2 und KEAP1 kann zur Vergrößerung der Leber und Fettleber-Erkrankungen.
NRF2 (Nuclear factor erythroiden 2-related factor 2) ist der master-regulator für die antioxidative Reaktion. Wenn die Zellen sind gesund und unbelastet durch Oxidantien Spiegel der NRF2 niedrig gehalten werden, durch KEAP1 (Kelch-like ECH-associated protein 1), die ständig erniedrigende NRF2.
Aber in der Antwort auf oxidativen stress, KEAP1 inaktiviert ist, ist die Freigabe von NRF2 aus seiner hemmenden Griff. NRF2 Ebenen aufgebaut werden, die innerhalb der Zelle mit dem protein betreten den Zellkern, wo es stimuliert die expression zahlreicher Gene Kodieren für Enzyme und andere Proteine, die schädlichen Oxidantien zu entgiften.
„Durch die Möglichkeit zur Reduzierung der verheerenden Auswirkungen von oxidativen stress, der KEAP1-NRF2-system hat lange gedacht worden, um uns zu schützen vor Krebs und Alterung“, sagte Karin. „Und viel Aufwand wurde speziell für die Entwicklung von NRF2-Aktivatoren für die bei der Prävention von Krebs und altersbedingten Krankheiten. Viele solcher verbindungen sind verkauft in Naturkostläden als anti-aging-Mittel.“
Aber die Forschung in den letzten Jahren wurde herausgefunden, dass verschiedene Krebsarten, einschließlich Leber-und Lungenkrebs, Hafen Mutationen, die Entkopplung von NRF2 von KEAP1, was darauf hindeutet, dass die anhaltenden NRF2-Aktivierung möglicherweise nicht so eine gute Sache, nachdem alle. Einige Forscher glauben jetzt, die Krebszellen tatsächlich NRF2 sich selbst zu schützen vor Strahlung und Chemotherapeutika.
Mit einer neuen Maus-Modell, dessen Leber-Zellen exprimieren ein KEAP1-resistenten form von NRF2, Karin und Mitarbeiter gefunden, dass die anhaltende Aktivierung von NRF2 in diesen Mäusen führte zu schnellen und dramatischen Vergrößerung der Leber, auch bekannt als Hepatomegalie. Bei Menschen, Hepatomegalie kann angezeigt werden, nachdem insulin-überdosierung, die Exposition gegenüber verschiedenen Giften, bestimmte virale und bakterielle Infektionen oder als ein Indikator für eine zugrunde liegende Erkrankung, wie Leberzirrhose und Leberkrebs.
Da NRF2-induzierten Splenomegalie ist ähnlich wie insulin-induzierte Splenomegalie, die sich auf die Aktivierung einer protein-kinase-AKT genannt, die Forschungs-team untersucht die Beteiligung von insulin und AKT in NRF2-induzierten Splenomegalie.
Obwohl keine Anhaltspunkte für eine übermäßige insulin-Produktion entdeckt wurde, fanden die Wissenschaftler, dass die AKT (auch bekannt als Protein kinase B) aktiviert in der Leber auszudrücken, die Abbau-resistente form von NRF2. Die Wissenschaftler haben auch entdeckt, dass die Hemmung der AKT produziert komplette Umkehrung der Hepatomegalie und eine rasche Wiederherstellung der normalen Leber Größe und Physiologie in den Mäusen. Und dass die chronische NRF2-Aktivierung bewirkt, dass anhaltende Produktion von Wachstumsfaktoren, aktivieren AKT.
Die Arbeit mit co-entsprechenden Autor Beicheng Sun, MD, ein Leber-Chirurg an der Nanjing University Medical School in China, das team berichtete auch, dass die menschliche Hepatomegalie, die verursacht wird, entweder durch toxinbelastung oder Autoimmun-hepatitis bringt auch die NRF2-Aktivierung, verbesserte growth factor signaling und stimulation der AKT-Aktivität.
Zusätzlich zu Leber-Erweiterung, die Wissenschaftler sagten, anhaltende NRF2-Aktivierung produziert übermäßigen Fett-und Glykogen-Akkumulation, was darauf hindeutet, dass NRF2 möglicherweise auch an der Fettleber, wie z.B. nichtalkoholische Fettleber und die nichtalkoholische steatohepatitis—häufige Stoffwechselstörungen, die Millionen von Amerikaner.
