Genetische defekte ohne Folgen
Viele Krankheiten sind verursacht durch genetische defekte. Jedoch Ihr Schweregrad kann variieren zwischen den einzelnen Patienten, so dass auch milde Formen auftreten können. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Herz-und lungenforschung in Bad Nauheim haben nun entschlüsselt, einen molekularen Mechanismus für dieses Phänomen verantwortlich. Entsprechend der mRNA der das defekte gen sorgt dafür, dass die entsprechenden Gene aktiviert werden, damit die Kompensation des Mangels zu. Die Forscher hoffen, mit dieser Mechanismus für die therapeutischen Ansätze.
Defekte Gene sind verantwortlich für eine Reihe von schweren Krankheiten. Ein Beispiel ist die zystische Fibrose zeigt schwere Symptome, die durch ein defektes protein. Diese Verformung wiederum verursacht wird durch einen Fehler in der Kodierung der gene. Die Verantwortlichen Gene für die meisten dieser Art von Erkrankungen erfasst wurden zuvor.
Als experimenteller Ansatz zur Beurteilung der Funktion der einzelnen Gene, die Forscher oft ändern Gene, z.B. durch die Einführung von Mutationen. Allerdings ist eine solche Veränderung nicht immer eine Wirkung auf den Organismus. Zum Beispiel, Experimente in Tiermodellen Häufig zeigen, dass der erwartete Effekt nicht auftreten, nachdem eine genetische ausschalten von Genen. Die Ursachen sind weitgehend unbekannt. Eine mögliche Erklärung ist, dass, wenn ein gen-Produkt nicht, seine Aufgaben werden nun von anderen, ähnlich wirkenden Proteinen. Das Verständnis der molekularen Mechanismen kann dazu führen, dass diese Art von Entschädigung für den Ausfall einzelner Gene ist somit eine sehr wichtige Frage.
Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Herz-und lungenforschung in Bad Nauheim haben nun die erweiterten tools wie CRISPR zu entziffern, solch eine molekulare Maschine. Die Folgen eines genetischen Defekts sind dadurch gemildert durch Verwandte Gene, die nun zunehmend aktiv. „Basierend auf den Daten aus früheren Studien gingen wir davon aus, dass ein defekt in einem gen, das könnte Ergebnis in den Genen, sich aktiver mit Ihren gen-Produkten. Diese Proteine, die im Zusammenhang mit der ursprünglichen protein -, würde dann über seine Aufgaben“, erklärt Mohamed El-Brolosy, ein Mitglied von Didier Stainier Abteilung und ersten Autor von der Studie. „Eine komplexe molekulare Maschinerie hinter dieser genetischen Entschädigung.“ Stainier hat die Gruppe jetzt in der Lage zu entziffern, die komplexen Prozesse mit Hilfe von Experimenten an Mäusen und zebrafischen.
– Genen kompensieren genetischen defekt
Die Bad Nauheimer Wissenschaftler Zebrafisch untersucht hatte, dass Mutationen in verschiedenen Genen. „Wir begannen mit der Suche auf viele verschiedene Mutationen in bestimmten Genen und festgestellt, dass nicht alle gleich seien,“ El-Brolosy Staaten. Diejenigen, die in der Regel keine Auffälligkeiten zeigen hatten etwas gemeinsam: El-Brolosy und seine Mitarbeiter festgestellt, dass in diesen Mutanten die erhöhte Menge von mRNA, die von anderen Mitgliedern der gen-Familien produziert wurden. „Wenn wir funktionelle protein wieder in diesen Mutanten, die es nicht hatten einen Effekt auf die erhöhte Transkription Stufen der anderen potentiell kompensierenden Mitglieder der genfamilien. Aus diesen und anderen Ergebnissen schlossen wir, dass der Auslöser war, nicht die fehlerhafte Proteine“, so El-Brosoly.
Es stellte sich heraus, dass die mRNA wurde immer instabiler in Mutanten, zeigten keine Auffälligkeiten. „Unsere Daten zeigten, dass in diesen Fällen die mutierten mRNA wurde schneller gebrochen“, sagte El-Brolosy. Aus dieser und anderen Beobachtungen, die Bad Nauheimer Forscher stellten fest, dass mRNA-Signalisierung auf einer zweiten Ebene. „Unsere Daten zeigten, dass die mutierte mRNA wurde signalisiert, um andere, nicht-mutierte Gene zu übernehmen.“
Fehlende signal für Entschädigung
Diese Hypothese wurde getestet, in ein eher elegantes und leistungsstarkes Verfahren, wenn durch eine zusätzliche genetische engineering-Ansatz, war es nicht mehr möglich zu generieren, die mutierte mRNA. „Da es keine mutierten mRNA, dort war auch niemand, das signal für die anderen Gene. In der Folge haben wir nicht sehen eine Entschädigung in diese Tiere“, sagte El-Brolosy. Mit scheinbar dramatischen Auswirkungen: Zum Beispiel die Entwicklung von Blutgefäßen in Zebrafisch-Embryonen mit der entsprechenden mutation gestört wurde, nur, wenn der mutierten mRNA fehlte. Wenn, wie bereits erwähnt, ist der mutierten mRNA vorhanden war, die Schiffe entwickelt normalerweise, da die zugehörigen Gene wurde mehr aktiv. „Wir schlagen vor, dass die molekularen Maschinen, die sorgt normalerweise dafür, dass nur einwandfreie Proteine gebildet werden, hat eine zweite wesentliche Funktion: es hilft, aktivieren Verwandte Gene, die als alternative zu dem Defekten gen, damit kompensiert die genetischen defekt,“ Stainier abschließend.
