Erste Gentherapie am Gehirn
Ein einsamer genetische mutation kann zu einem lebensverändernden Erkrankung mit Auswirkungen auf mehrere Systeme des Körpers. Lysosomalen speicherkrankheiten, zum Beispiel, von denen es Dutzende, entstehen durch einzelne Mutationen, die Einfluss auf die Produktion von kritischen Enzyme benötigt, um die Verstoffwechslung von großen Molekülen in Zellen. Diese Störungen betreffen mehrere Organe, darunter vor allem das Gehirn, verursacht geistige Behinderung unterschiedlicher Grade.
Gentherapie Versprechen hält, um diese Bedingungen, aber der hirneigene Schutzmechanismus—die Blut-Hirn-Schranke—wurde eine gewaltige Herausforderung für Forscher zu entwickeln.
In einer neuen Studie veröffentlicht in der Zeitschrift Gehirn, ein team unter der Leitung von John H. Wolfe, ein Forscher mit der Penn School of Veterinary Medicine und der Perelman School of Medicine und the Children ‚ s Hospital of Philadelphia, bewarb sich erfolgreich eine gen-Therapie-Plattform vollständig korrigieren Gehirn Mängel in einem großen Tiermodell eine genetische Krankheit.
„Dies ist das erste Beispiel einer groß-Hirn säugetier mit einem bona-fide-genetische Erkrankung, die geistige Behinderung als Teil der menschlichen-Syndrom, wo wir waren in der Lage zu korrigieren, die Biochemie und pathologische Läsionen im gesamten Gehirn“, sagt Wolfe.
Wolfe hat sich auf Modelle der menschlichen genetischen Krankheiten, die Auswirkungen auf das Gehirn seit vielen Jahren. Mit gen-Therapie, ein lieferfahrzeug—in der Regel ein viraler Vektor verwendet, um die normale version eines mutierten Gens zu korrigieren Zustand. Wolfe und andere Wissenschaftler in diesem Bereich kontinuierlich Fortschritte zu behandeln, neurogenetische Erkrankungen bei Nagetieren. Jedoch, die Anwendung der gleichen Behandlung die wesentlich größere Gehirn der höheren Säugetiere nur in der Lage zu produzieren partiellen Korrekturen.
„Es gab eine Menge Aufregung für die letzten 10 Jahre oder so, dass bestimmte Vektoren injiziert werden können, ins Blut und ins Gehirn eindringen,“ sagt Wolfe. „Sie überqueren die Blut-Hirn-Schranke.“ Eine solche Behandlung mit eingeschränkter distribution wurde wirksam bei der Behandlung einer Krankheit, die vor allem die Wirbelsäule.
Und während Wissenschaftler haben ergeben, dass diese Therapien können umkehren die Krankheit im gesamten Gehirn von Mäusen, ist es schwer zu beurteilen, welche Auswirkungen es haben würde, in der Patienten, die nagetier-brains haben eine viel kleinere Großhirnrinde als bei größeren Säugetieren, wie dem Menschen.
In der aktuellen Studie verwendete das team ein Tier mit einem Gehirn ähnlich wie Menschen, Katzen, zur Beurteilung der Wirksamkeit einer gen-Korrektur-Therapie für eine Art von lysosomalen speicherkrankheit: eine Bedingung genannt alpha-mannosidosis, die natürlich tritt bei Katzen und Ergebnisse aus einer mutierten Kopie der alpha-mannosidase-gen.
Mit raffinierten gen-delivery-Technik im Laufe von vielen Jahren Arbeit, wählten die Forscher einen spezifischen Vektor, zeigten Sie bei Mäusen, war in der Lage zu überqueren die Blut-Hirn-Schranke zu erreichen-sites im ganzen Gehirn.
Sie weiter geliefert, den Vektor mit einem reporter-gen, zu normalen Katzen. Einige Wochen später waren Sie in der Lage, Beweise zu finden, die das korrigierte gen hatte, verteilt auf verschiedene Teile des Gehirns, einschließlich der Großhirnrinde, dem hippocampus und mesencephalon.
Endlich das research-team beurteilt die Therapie bei Katzen mit alpha-mannosidosis, entweder eine niedrige oder hohe Dosis des Vektors. Sie injizierten die Therapie in die Halsschlagader, so dass es direkt auf das Gehirn vor Reisen in andere Teile des Körpers. Im Vergleich zu unbehandelten Katzen, behandelt Tiere hatten eine signifikant verzögerte einsetzen der bestimmte neurologische Symptome und eine längere Lebensdauer; diese erhalten, dass die höhere Dosis des Vektors, geliefert durch die Halsschlagader lebten am längsten.
„Es ist ein großer Fortschritt“, sagt Wolfe. „Niemand war in der Lage zu behandeln, das gesamte Gehirn von einer großen Gehirnhälfte Tier vor. Wir sind zuversichtlich, dass diese übersetzung in die klinische Anwendung am Menschen.“
Wolfe warnt jedoch, die Ergebnisse nicht die Menge an Heilung.
„Das waren deutliche Verbesserungen, aber Sie wurden eben nur Verbesserungen, die auf eine ernsthafte Erkrankung,“ Wolfe sagt. „Die Katzen waren nicht geheilt, und wir wissen nicht, welche Auswirkungen dies auf die geistige Fähigkeit. Da jedoch die Pathologie gefunden wird, während des Gehirns, es wird vermutet, dass eine vollständige Korrektur erforderlich wird.“
Als alpha-mannosidosis ist eine kindheit auftretende Krankheit ohne Heilung, aber alle Verbesserungen, die Verringerung der schwere der Symptome, sind willkommen. Der Ansatz, den die Forscher entwickelt, können möglicherweise eingesetzt werden, um die Behandlung von vielen anderen Krankheiten, die sich auf das gesamte zentrale Nervensystem.
