Molekulare Stau zugrunde liegen kann seltene Nierenerkrankung, andere proteinfehlfaltungserkrankungen

Forscher haben lange bekannt, dass Dutzende von Erbkrankheiten, sogenannte toxische proteinopathies, verursacht durch den Aufbau von spezifischen fehlgefalteten Proteine in den Zellen. Aber die molekularen Mechanismen, die für diese Akkumulation haben, blieb ein Geheimnis—erschwert die Bemühungen Therapien zu entwickeln.

Jetzt haben Forscher am Broad Institute von MIT und Harvard und dem Brigham and Women ‚ s Hospital (das BWH), schreiben in der Zeitschrift Cell, haben entdeckt, dass einige dieser giftigen proteinopathies sich aus einer einzelnen, bisher unerkannte Ursache: ein Stau an einem bestimmten Schritt in einem zellulären Versand-Netzwerk namens sekretorischen Weg, die liefert Proteine, die entweder auf der Zelloberfläche oder einer von der Zelle protein-Beseitigung-Systeme.

Die Entdeckung kam in einer Studie für eine seltene Erkrankung, genannt MUC1 Nierenerkrankungen (MKD), das zeigten die Forscher, ergibt sich aus der schädlichen Anhäufung von fehlgefalteten version eines proteins, genannt MUC1 in Nierenzellen. Darüber hinaus fanden die Forscher, dass die Zelle die Fehler zu entfernen, die fehlgefalteten proteins konnte zurückverfolgt werden zu einem bestimmten molekularen Schritt in die sekretorischen Weg—und bemerkenswert ist, dass eine Substanz namens BRD4780 klarer konnte den Stau. Die Verbindung funktionierte in menschlichen Nierenzellen und Nieren-organoids (Miniatur-Nieren-in-a-dish-entwickelt von Patienten-Zellen) und in einem Tiermodell der MKD. BRD4780 könnte der Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Medikamente für MKD und mehrere andere giftige proteinopathies, für die keine Behandlungen derzeit verfügbar sind.

„Was blies meinen Verstand, dass, in den Prozess der Untersuchung der Mechanismen, die hinter MKD, wir haben aufgedeckt, neue, faszinierende Biologie, über wie Griff Zellen fehlgefaltete Proteine, und diese wichtigen Einsichten können uns helfen, die Adresse mehrere verheerende Krankheiten,“ sagte Studie leitende Autor Anna Greka, ein Institut, Mitglied und Direktor des Breiten Kidney Disease Initiative (KDI), associate professor an der Harvard Medical School, und eine Nieren-Spezialist an das BWH. „Unser team arbeitet rund um die Uhr zu übersetzen, diese Entdeckungen in eine neue Therapie, die wir bringen können, um den Patienten so schnell wie möglich.“

Transport-Panne

MKD ist eine seltene, vererbte Erkrankung, die zu Nierenversagen führt. Im Jahr 2013, ein team, geleitet durch Breite, Präsident und Gründer und Geschäftsführer Eric Lander und institute Mitglied und Programm in der Medizinischen und Populationsgenetik co-Regisseur Mark Daly aufgespürt die genetische Wurzel des MKD (früher: „medullary cystic kidney disease, oder MCKD): der Zusatz eines einzigen Buchstaben in der gen-mucin 1 (MUC1).

Die mutation führt zur Produktion eines verkürzten, fehlgefaltete protein, genannt MUC1-fs, sammelt bei Patienten, Nieren-Zellen. Als MUC1-fs-Reichert, Niere Zellen sterben, was schließlich zu Nierenversagen.

Zu finden, drug-like verbindungen, die helfen könnten, klar MUC1-fs von Zellen, Erster Autor und ein postdoctoral fellow Moran Dvela-Levitt von der KDI, Greka und Ihre Kollegen wandte sich an die Breite Drug Wiederverwendung von Hub—eine Sammlung von mehr als 3.700 verbindungen in den verschiedenen Phasen der Wirkstoffentwicklung, betreut durch das Institut ist Zentrum für die Entwicklung von Therapeutika. Ihre Suche zeigte BRD4780, eine Verbindung, die nie gemacht es in die Klinik, beiseite geworfen, als es erwies sich als erfolglos, wie ein Blutdruck-Medikament. Greka, Dvela-Levitt, und Ihre Kollegen fanden heraus, dass BRD4780 beseitigt MUC1-fs, Links normale MUC1 unberührt, und verhindert Nieren-Zellen mit der MKD-mutation vor dem Absterben.

Wenn die Forscher genau hinsah, waren Sie überrascht zu finden, dass BRD4780 keine Bindung an MUC1-fs. Vielmehr ist es die Riegel auf TMED9, eine so genannte „cargo-rezeptor‘, die trägt protein-Ladung auf dem sekretorischen Weg.

Experimente in menschlichen Nierenzellen, ein MKD-Modell der Maus, und patient-derived Nieren-organoids zeigte sich, dass die cargo-rezeptor-fallen MUC1-fs. Dies hält die falsch gefalteten Proteinen aus erreichen Sie das Lysosom (ein Organell, dessen job es ist, Sie zu kauen, bis unerwünschte Proteine), wodurch MUC1-fs Anstieg auf gefährliche Werte, die in Nierenzellen.

Die Forscher beachten, dass, wenn BRD4780 gebunden TMED9, die cargo-rezeptor veröffentlicht seinen Einfluß auf MUC1-fs, so dass die Zelle zum Abbau der falsch gefalteten Proteinen. Klopfen Sie heraus das gen für TMED9 mit CRISPR hatte den gleichen Effekt.

„Dies ist das komplett neue Biologie“ Greka sagte. „Wir wussten nicht, dass ein cargo-rezeptor wie TMED9 blockieren könnte und letztlich zu stören, mit der Zerstörung eines fehlgefalteten proteins. Und die Frage wurde, ist die gleiche Biologie bei der Arbeit in anderen Bedingungen, die durch eine Anhäufung von fehlgefalteten Proteine?“

Über Die Niere

Mehr als 50 Krankheiten gelten toxische proteinopathies, einschließlich der retinitis pigmentosa (RP, eine erbliche form der Blindheit, wo die Netzhaut degeneriert) und die UMOD-assoziierte Nierenerkrankung (UKD, andere seltene genetische Nierenerkrankung). Greka und Ihre Kollegen argumentieren, dass ähnliche Probleme mit der sekretorischen Weg könnte sein, die Schuld in zumindest einigen dieser Krankheiten.

In in-vitro-Experimenten sahen die Forscher, dass BRD4780 reduzieren könnten fehlgefaltete protein-Ebene erhöhen und das überleben der Zelle in der RP-und UKD-Zellen. Greka und Ihre Kollegen schätzen, dass Drogen ähnlich BRD4780 könnte umgekehrter rund 20 Krankheiten, bei denen fehlgefaltete Proteine werden gefangen in den frühen sekretorischen Weg.