Anti-inflammatory Droge ist der Schlüssel zur Steigerung der Herz-Umprogrammierung
Wenn Sie erst einmal beschädigt, das menschliche Herz macht einen schlechten job zu reparieren sich selbst, so ist dies eine der wichtigsten Prioritäten für die Behandlung von Herzinsuffizienz. Eine Möglichkeit der Wiederherstellung der kardialen Funktion ist zu Programmieren und nicht-kardialen Körper Zellen wie Fibroblasten in Herzmuskelzellen (kardiomyozyten) mit einer Sammlung von kardialen Transkriptionsfaktoren.
Dies umgeht die Notwendigkeit der Verwendung von Stammzellen als Zwischenprodukt und vermeidet die Stimulierung der proliferation der vorhandenen kardiomyozyten. Aber die Umprogrammierung des postnatalen und adulten Fibroblasten ist ineffizient im Vergleich mit embryonalen Fibroblasten, sowie der Herausforderungen im Zusammenhang mit der Neuprogrammierung der gealterte Zellen sind unklar.
Eine neue Studie in Nature Communications erweitert wurde dieser Bereich durch die Verwendung eines high-throughput-screening-Ansatz zu identifizieren, diclofenac, ein von der FDA zugelassenes Medikament Häufig verwendet, zur Behandlung von Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen, als Faktor der Förderung der Herz-Reprogrammierung in der postnatalen und adulten Fibroblasten, nicht aber embryonale lieben. Der Befund von Forschern der Universität von Tsukuba und Ihre Forscher-Kollegen in einer Japan-weiten Zusammenarbeit university hilft auch definieren die Barrieren, die einzigartig für die zelluläre Alterung.
Frühere Methoden zur Identifizierung von kardialen Umprogrammierung Faktoren wurden arbeitsintensiv und ungeeignet für große-scale-screening. „Als ein alternativer Ansatz, entwickelten wir eine high-content-Verfahren auf dem Bildschirm eine Chemische Bibliothek von 8400 verbindungen“, sagt co-Autor Taketaro Sadahiro. „Die erste Runde des screenings identifiziert 37 möglichen verbindungen, die wurden eingeengt zu vier in die zweite Runde. Die mächtigsten dieser vier Moleküle wurde diclofenac.“
Basierend auf diesen Erkenntnissen, diclofenac wurde gezeigt, zur Verbesserung der Herz-Neuprogrammierung in einer Dosis-abhängigen Art und Weise weitgehend durch die Hemmung des Enzyms COX-2, die ist hoch exprimiert in der postnatalen und adulten Fibroblasten. Diclofenac auch unterdrückt eine Vielzahl von signalmolekülen, darunter mehrere Mediatoren von Entzündungen.
Das team fand heraus, dass diclofenac fungierte während der frühen Stadien der kardialen re-Programmierung und erhöhte die Generierung von kardiomyozyten schneller und effizienter als in der TGF? und Wnt-Inhibitoren, die Faktoren bekannt, die zur Förderung der re-Programmierung.
„Im Einklang mit der Bedeutung von Entzündung in der Verhinderung der Herz-Neuprogrammierung unserer mikroarray-Daten zeigten, dass diclofenac herunterreguliert Fibroblasten und inflammatorische Gene, die hochreguliert und kardialen Gene,“ sagt entsprechenden Autor Masaki Ieda. „So, diclofenac war verantwortlich für silencing-Fibroblasten-Signaturen, aufgetreten, die vor der zellulären Reprogrammierung in kardiomyozyten.“
Wie auch COX-2-Gene, die im Zusammenhang mit Entzündung und Fibroblasten wurden auch gezeigt, um mehr hoch exprimiert in der postnatalen und adulten Zellen gegenüber embryonalen Fibroblasten. Dies erklärt, dass die Entzündung und fibrogenesis sind altersbedingte Barrieren zu Herz-Umprogrammierung. Diese Erkenntnisse haben wichtige Implikationen für die Entwicklung neuer Therapien für kardiale regeneration bei pädiatrischen und Erwachsenen Patienten.
