Forschungs-Punkte, um mögliches Ziel zur Behandlung von idiopathischer Lungenfibrose oder IPF

Lang gehegte dogma sagt, Lungenfibrose bei Erkrankungen wie der idiopathischen Lungenfibrose oder IPF, Ergebnisse von wiederkehrenden Verletzungen zu alveoläre Epithel, gefolgt von falsch reguliertes reparieren. Forschung an der Universität von Alabama in Birmingham entwurzelt, das Paradigma, und es schlägt ein mögliches Ziel der Behandlung für IPF.

A. Brent Carter, M. D., und Kollegen berichten im Journal of Clinical Investigation“ , dass die rekrutierten Monozyten-abgeleiteten Makrophagen, die eine höhere flux in die mevalonate Stoffwechselweg—ohne experimentelle Verletzungen hervorrufen können Lungen-Fibrose im Mausmodell. Wenn es vor Verletzungen der Lunge, der erhöhte Stromfluss durch die mevalonate pathway verschärft die resultierende Fibrose. Der Mechanismus polarisiert Makrophagen zu einer profibrotic Zustand, der bewirkt, dass pathogene Makrophagen – /Fibroblasten-Signalisierung.

Darüber hinaus Studie von Menschen mit IPF zeigten, dass die drei Markenzeichen des Mechanismus führt zu Lungenfibrose in der Abwesenheit von Verletzungen in den Mäusen finden sich auch in bronchoalveolar, oder BAL-Zellen aus diesen Patienten im Vergleich zu gesunden Personen. Die drei sind: 1) die Aktivierung der kleinen GTPase protein Rac1 und seiner Lokalisierung in den intermembranraum der Mitochondrien in den BAL-Zellen, 2) eine erhöhte Produktion von mitochondrialen reaktiven Sauerstoff-Spezies durch BAL-Zellen von Patienten mit IPF, und 3) der Nachweis der erhöhten Stromfluss durch die nicht-sterol arm des mevalonate pathway in den BAL-Zellen die Ergebnisse in der augmented Aktivierung von Rac1.

„Hier zeigen wir einen Paradigmenwechsel, der angibt, eine kritische und wichtige Rolle für die Regulation der Monozyten-abgeleiteten Makrophagen – /Fibroblasten-übersprechen in der Entwicklung und progression der Fibrose bei fehlen von epithelialen Verletzungen“, sagte Carter, ein professor in der Abteilung von Lungen, Allergie und Kritische Sorgfalt-Medizin, UAB-Abteilung von Medizin. „Obwohl alveoläre Epithel-Zell-Dysfunktion kann zu initiieren Sie die Entwicklung von IPF, unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass das wiederholte epithelialen zellschädigung ist nicht erforderlich für das Fortschreiten der Fibrose.“

„Wir schlagen vor, dass Monozyten-abgeleiteten Makrophagen – /Fibroblasten-übersprechen induzieren Fibrose ohne epithelialen zellschädigung und ist der primäre Treiber bei der Vermittlung Fortschreiten der Krankheit“, sagte Carter. „Diese Beobachtungen legen nahe, dass targeting die mevalonate pathway möglicherweise hebt die Rolle von Makrophagen in falsch reguliertes fibrotische reparieren.“

Makrophagen sind große weiße Blutkörperchen, die die erste defense-fighting-Zellen in der Lunge. Im Jahr 2016, Carter und Kollegen zeigte, dass Lungen-Makrophagen sind die Hauptquelle der Schaden-induzierenden TGF-β1 ein potenter cytokine in der Lunge.

Lungenfibrose ist eine fortschreitende Erkrankung mit irreversiblen Vernarbung der Lunge. IPF, einer form der Lungenfibrose, hat eine mittlere Lebenserwartung von drei bis fünf Jahren nach der Diagnose.

Einzelheiten der Studie

Der Mechanismus für die Schädigung der Lunge ohne Verletzung, Carter ‚ s team gefunden hat, die folgenden Schritte aus:

In Makrophagen, einen erhöhten Stromfluss durch die nicht-sterol arm des mevalonate pathway erhöhte sich die Produktion von geranylgeranyl-Diphosphat, oder GGDP. Diese erhöhte flux ist Sekundär zu höheren Ebenen von acetyl-CoA aus metabolischen Umprogrammierung von Makrophagen die β-oxidation.

Mit GGDP, ein Enzym fügt dann geranylgeranyl, eine lipophile Membran verankern, zu Rac1, eine Rho-GTPase, und die geranylgeranylated Rac1 translocates aus dem cytosol in den intermembranraum von Mitochondrien. Dort induziert es die Produktion von reaktiven Sauerstoff-Spezies.

Die reaktive Sauerstoff-Spezies die Ursache für phänotypische Wandel der Makrophagen zu einer profibrotic Staat, handelnd durch Schlüssel-Transkriptionsfaktoren. Die profibrotic Makrophagen produzieren TGF-β1, die transformiert Fibroblasten in pathogenen myofibroblasten.