Uncuffing die Stickstoffmonoxid-Produktion: Beta-arrestin2-komplexe regulieren, KEINE Ebenen
Die Leber filtert das Blut, entgiftet Chemikalien und metabolisiert Drogen. Hepatitis, Alkohol-und primären Lebererkrankungen sind häufige Ursachen von Schäden in der Leber und kann dazu führen, Narbenbildung, bekannt als Fibrose. Langfristig Fibrose führen kann dicker Leber und Gewebe, das wiederum führt zu anderen Problemen wie erhöhtem Blutdruck in der Leber. Bekannt als portal Bluthochdruck, hoher Blutdruck in der Leber, die oft unerkannt und kann tödlich sein.
Forscher an der Medical University of South Carolina (MUSC), die Studie Leber-Krankheit haben seziert ein Mechanismus, der regelt die Aktivität der endothelialen Stickstoffmonoxid-synthase (eNOS), ein Enzym produziert Stickstoffmonoxid (NO). Ihre Ergebnisse, vor kurzem veröffentlicht in den Verfahren der National Academy of Sciences, ergab, dass beta-arrestin2 (β-Arr2) fungiert als ein Gerüst-protein zu aktivieren eNOS, was zu einer erhöhten NO-Synthese. Bei Leberschäden, die Ebenen von beta-Arr2 verringert sich in epithelialen Zellen verursacht eine Störung in der NO-Synthese und einer Erhöhung in portal hypertension. Diese Forschung zeigt, dass beta-Arr2 ist ein potentielles therapeutisches Ziel.
„Die molekularen Mechanismen, die Regeln, eNOS-Funktion sind Komplex und wahrscheinlich unterscheiden sich in Normalität und Krankheit,“, sagte Don C. Rockey, M. D., professor und Stuhl der Abteilung von Medizin an der MUSC, die Studien der leberfibrose und Portale hypertension.
Die Rockey Lab konzentriert sich auf das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen der Hypertonie portal. Leber sinusoidalen Endothelzellen (Sec) spielen eine wichtige Rolle bei der Leber-Homöostase. Sek. bei der Kontrolle des Blutdrucks und der Materialfluss durch die Produktion von NO, das hergestellt wird, durch eNOS. Als Signalmolekül, beta-Arr2 wurde vorgeschlagen, um Einfluss eNOS, aber wie diese Proteine interagieren, um Einfluss auf die NO-Produktion war unklar.
Die aktuelle Arbeit abgegrenzt, die Rolle der beta-Arr2 in der Regulierung der eNOS-Aktivität. In normalen, gesunden Sek, beta-Arr2 eNOS aktiviert. Im Gegensatz dazu Verletzten Sek. zeigte eine signifikante Reduktion in der beta-Arr2 Ebenen und verringert die eNOS-Aktivität. Interessanterweise überexpression von β-Arr2 verbesserte NO-Produktion in normalen und Verletzten Sek. Darüber hinaus Mäuse ohne beta-Arr2 hatte eine signifikante Reduktion Sinoide Fläche, wobei die physiologischen Auswirkungen des verminderten eNOS-Aktivität. Zusammen bilden diese Daten zeigen, dass beta-Arr2 ist ein Kritischer regulator eNOS-Aktivität.
Frühere arbeiten aus den Rockey-Labor hat gezeigt, dass die GPCR-kinase-interacting protein-1 (GIT-1) ist ein potenter Aktivator der eNOS. Untersuchung des GIT-1-Lokalisation ergab, dass GIT-1, beta-Arr2-und eNOS lokalisieren alle zusammen in Sek. Wichtig ist, den Verlust von beta-Arr2 verhindert die Aktivierung von GIT-1 und der nachfolgenden Aktivierung von eNOS. Daher, beta-Arr2 agiert als Gerüst-protein zu helfen, aktivieren von GIT-1 und aktivieren eNOS.
In Zusammenfassung, gesunde Sek. produzieren, NICHT durch die Stimulierung der beta-Arr2, die bildet dann ein signalosom, einen aktiven protein-Komplex, der hilft transduce Zelle Signale zur Aktivierung der GIT-1. Aktive GIT-1 wiederum aktiviert die eNOS zu produzieren Stickstoffmonoxid. Im Gegensatz dazu, In der Leber Verletzungen, das Niveau von beta-Arr2 reduziert und dieser Weg ist gestört.
„Die große Nachricht ist, dass die eNOS-Signaltransduktion ist Komplex und wird gesteuert durch mehrere Mechanismen, und ist falsch reguliertes nach der Verletzung von Endothelzellen“, sagte Rockey.
